综述：乳酸脱氢酶A：肿瘤耐药干预的新潜在靶点

这篇综述系统阐述了乳酸脱氢酶A（LDHA）在肿瘤耐药中的关键作用。作者指出，LDHA通过调控糖酵解、维持肿瘤干细胞（CSCs）干性、塑造免疫抑制性肿瘤微环境（TME）及激活线粒体自噬等机制，促进肺癌、乳腺癌等多种肿瘤对放疗、化疗及免疫治疗的耐药性。文章重点探讨了LDHA的转录（如HIF-1α/c-Myc）、转录后（如m6A/非编码RNA）及翻译后修饰（如乙酰化/磷酸化）调控网络，并提出了靶向LDHA克服耐药的联合治疗策略，为肿瘤治疗提供了新思路。

　　

引言

不同于正常细胞依赖氧化磷酸化供能，肿瘤细胞即使在有氧条件下也优先通过糖酵解获取能量，这一现象被称为"瓦氏效应"。乳酸脱氢酶A（LDHA）作为糖酵解关键酶，催化丙酮酸转化为乳酸，其异常表达与肿瘤进展和耐药密切相关。近年研究发现，LDHA通过代谢重编程、表观遗传调控及微环境重塑等多维度机制，成为干预肿瘤耐药的新靶点。

LDHA的生物学特性

LDH是由LDHA（M亚基）和LDHB（H亚基）组成的四聚体，存在5种同工酶形式。其中LDHA对丙酮酸亲和力更高，主要分布于骨骼肌等高糖酵解组织。人类LDHA基因定位于11号染色体，编码36-40 kDa的蛋白。在肿瘤中，LDHA通过促进ATP/NAD⁺生成、乳酸积累及酸性微环境形成，驱动耐药表型。

LDHA的表达调控

转录调控：缺氧诱导因子HIF-1α、原癌基因c-Myc等通过结合LDHA启动子促进其表达。例如，在肝癌中ACYP1通过HSP90激活c-Myc-LDHA轴诱导乐伐替尼耐药；醛酮还原酶AKR1B10则通过增强LDHA转录促进肺癌脑转移灶对培美曲塞的耐药性。

转录后调控：m6A甲基转移酶METTL3通过修饰LDHA mRNA增强其稳定性，导致结直肠癌5-Fu耐药。非编码RNA如lncRNA DANCR通过吸附miR-33b-5p解除对LDHA的抑制，促进前列腺癌紫杉醇耐药。

翻译后修饰：

• 乙酰化：去乙酰化酶SIRT2通过降低LDHA K5位点乙酰化促进胰腺癌转移；组蛋白乙酰转移酶KAT7则通过K118乙酰化增强LDHA活性。
• 磷酸化：FGFR1对LDHA Y10/Y83位点的磷酸化可增强其酶活，黑色素瘤中lncRNA CCHE1作为适配分子促进该过程，导致达卡巴嗪耐药。
• 琥珀酰化：甲状腺癌中lncRNA GLTC竞争性结合SIRT5，导致LDHA K155位点琥珀酰化，促进放射性碘抵抗。

LDHA与肿瘤耐药

肿瘤干细胞（CSCs）：LDHA通过乳酸维持CSCs干性。在乳腺癌中，应激诱导的肾上腺素能激活LDHA-乳酸-USP28轴稳定MYC蛋白，进而激活SLUG转录因子促进干细胞特性。结肠癌中hCINAP通过双重机制（直接结合LDHA和促进FGFR1介导的Y10磷酸化）增强CSCs自我更新能力。

免疫微环境：

• 乳酸通过组蛋白乳酸化修饰促进CD39/CD73表达，增加腺苷生成并招募Treg细胞，导致胶质瘤CAR-T治疗失效。
• 单羧酸转运蛋白（MCT1/4）介导的乳酸外排促进巨噬细胞M2极化，在胃癌中通过HIF-1α信号加速转移。
• 胰腺癌中ZDHHC9对LDHA C163位点的棕榈酰化修饰增强乳酸分泌，形成免疫抑制微环境并诱导吉西他滨耐药。

肿瘤细胞内在机制：

• NAD⁺稳态：NAMPT抑制剂治疗时，LDHA代偿性激活导致获得性耐药。
• ATP供应：LDHA促进ABC转运体（如P-gp）利用ATP水解能量外排药物。
• 氧化应激：抑制LDHA使代谢转向线粒体呼吸链，增加ROS诱导凋亡，但在宫颈癌中可能激活AMPK-mTOR通路产生耐药。

总结与展望

LDHA作为代谢-表观遗传-微环境调控网络的枢纽，其抑制剂与现有疗法联用展现出克服耐药的前景。未来需解决：
1）LDHA在不同代谢表型肿瘤中的精准干预策略
2）与PI3K/Akt等通路交叉调控的分子机制
3）对TME中内皮细胞等组分的影响
4）基于代谢异质性的联合用药方案优化