综述：工程化外泌体：靶向治疗和药物递送在血液系统恶性肿瘤中的先进纳米载体

这篇综述系统阐述了工程化外泌体（EVs）作为新型纳米载体在血液系统恶性肿瘤（HMs）治疗中的突破性进展。通过表面修饰（如CD33/BCMA抗体装饰）和载药技术（如siRNA/miRNA加载），工程化外泌体可精准靶向白血病干细胞（LSCs），克服血骨髓屏障（BBB）和耐药性（如BCR-ABLT315I突变），显著提升酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米）的疗效。文章创新性地总结了亲代细胞改造（Lamp2b-IL3融合）和直接工程化（iRGD肽修饰）两大策略，为个性化治疗提供新范式。

　　

引言

血液系统恶性肿瘤（HMs）作为起源于骨髓和淋巴系统的异质性疾病，涵盖白血病、多发性骨髓瘤（MM）和淋巴瘤等亚型。尽管化疗、免疫治疗（如CAR-T）和靶向治疗（如BCL2抑制剂Venetoclax）取得进展，但药物溶解度差、系统毒性和耐药性仍是主要挑战。工程化外泌体凭借天然生物相容性、卓越的屏障穿透能力（如血骨髓屏障）和可编程靶向性，成为突破这些限制的新兴平台。

传统治疗的局限性

常规化疗方案（如阿糖胞苷持续输注）因短半衰期和骨髓渗透不足导致疗效受限。AML中FLT3-ITD突变和MM中ABCG2外排泵过表达引发的多药耐药（MDR）尤为突出。此外，化疗药物（如蒽环类）的心脏毒性及放疗后的继发肿瘤风险，凸显对精准递送系统的迫切需求。

外泌体生物学特性

外泌体（30-150 nm）通过内体途径生成，富含四跨膜蛋白（CD9/CD63）、热休克蛋白（HSP70）和核酸（miR-328/miR-125b）。其独特脂质双层（含鞘磷脂和胆固醇）可实现药物保护性递送。肿瘤来源外泌体（TEX）通过传递miR-181a等促癌因子重塑骨髓微环境，而工程化改造可逆转这一过程。

工程化策略

亲代细胞改造

• 表面展示：通过Lamp2b-IL3融合蛋白引导外泌体靶向CML细胞，搭载伊马替尼后对T315I突变株抑制率提升3倍
• 内源载药：骨髓间充质干细胞（BMSCs）过表达miR-34c-5p，其外泌体可清除AML干细胞（CD34⁺CD38^-）

直接修饰技术

• 点击化学：铜催化叠氮-炔环加成（CuAAC）实现AS1411适体锚定，增强K562细胞摄取效率达90%
• 疏水插入：sgc8适体修饰的外泌体负载阿霉素，对ALL细胞（REH系）的凋亡诱导率较游离药物提高50%

血液肿瘤应用突破

靶向耐药机制

• CML：携带BCR-ABL siRNA的IL3L-Exo克服T315I耐药，联合ponatinib使小鼠生存期延长60天
• MM：BCMA抗体修饰外泌体递送硼替佐米，骨病灶修复率提升2倍且无肝毒性

免疫微环境调控

• 淋巴瘤：iRGD-Exo穿透血脑屏障递送阿霉素，使CNSL小鼠肿瘤体积缩小70%
• CAR-T增效：CD19-EVs激活T细胞分泌IFN-γ，使弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）完全缓解率提升40%

挑战与展望

大规模生产面临产量低（<0.1 mg/10⁶细胞）和异质性难题。微流控分离技术和HEK293T工程细胞系有望解决该瓶颈。未来需建立GMP标准（如ISEV指南）并开发miR-21/PTEN等动态监测标志物，推动临床转化。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持内容）