综述：中东地区脂蛋白(a)及其遗传变异的心血管影响：一项批判性综述

这篇综述深入探讨了脂蛋白(a)（Lp(a)）在中东（ME）人群中的遗传学特征及其与心血管疾病（CVD）的关联。文章强调Lp(a)作为独立遗传风险因子的重要性，指出中东人群因高遗传多样性和近亲婚配率导致独特的Lp(a)分布模式，呼吁填补该地区在Lp(a)基因变异、大规模队列研究和多基因风险评分（PRS）验证方面的空白。

　　

结构性及遗传学背景

脂蛋白(a)（Lp(a)）是一种由肝脏合成的独特脂蛋白，其结构包含低密度脂蛋白（LDL）样颗粒与载脂蛋白(a)（Apo(a)）通过二硫键共价结合。Apo(a)的显著特征是其kringle IV-2（K-IV-2）结构域的重复数量可变性，直接影响Lp(a)的分子大小和血浆浓度——K-IV-2重复次数越少，Lp(a)浓度越高。Lp(a)的合成主要受位于6号染色体上的LPA基因调控，其遗传度高达70%-90%，成为最具遗传性的心血管风险标志物之一。

心血管病理机制

Lp(a)通过双重机制促进心血管疾病：其一，其携带的氧化磷脂（OxPLs）可激活血管炎症反应，加速动脉粥样硬化斑块形成；其二，Apo(a)与纤溶酶原（PLG）的结构相似性使其竞争性抑制纤维蛋白溶解，促进血栓形成。全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出LPA基因的关键单核苷酸变异（SNV），如rs10455872和rs3798220，这些变异与高Lp(a)水平和冠状动脉疾病（CAD）风险显著相关。值得注意的是，Lp(a)水平≥50 mg/dL（约占总人群10%-30%）者的心血管事件风险增加2-3倍，这一风险阈值在中东人群中尚未明确。

中东人群的特殊性

中东地区的高心血管疾病负担与独特的遗传背景密切相关。该地区阿拉伯人群的遗传多样性源于历史上的跨大陆迁徙，加之高达63%的隐性遗传病比例（源于高近亲婚配率），可能塑造了独特的Lp(a)分布模式。现有数据显示，沙特阿拉伯人群Lp(a)中位浓度为50 nmol/L，阿联酋约15.9%的受试者Lp(a)>125 nmol/L。然而，INTERHEART研究发现，尽管中东和非洲人群Lp(a)基线水平较高，但其与心肌梗死（MI）的关联性却未达统计学意义，提示可能存在种族特异性保护机制或未被发现的遗传修饰因子。

研究缺口与未来方向

当前中东地区Lp(a)研究存在四大空白：1）缺乏人群特异性SNV数据；2）缺少大规模前瞻性队列；3）基因筛查覆盖率低；4）未建立区域性多基因风险评分（PRS）。尤其值得注意的是，尚无研究探讨Lp(a)在中东人群中的非冠状动脉疾病（如主动脉瓣狭窄、外周动脉疾病）中的作用。针对这些缺口，未来需开展跨国家合作研究，结合孟德尔随机化（MR）分析和先进影像学技术（如冠状动脉钙化评分），以明确Lp(a)在中东人群心血管风险分层中的精确价值。

临床管理启示

尽管现有指南（如欧洲心脏病学会ESC）建议对高危人群进行终身一次Lp(a)检测，但中东地区的检测率仍不足0.4%。鉴于Lp(a)水平对传统降脂治疗（如他汀类）无响应，针对该地区的高遗传风险人群，早期检测和新型疗法（如PCSK9抑制剂）的合理应用将成为防控重点。未来需制定基于中东人群特征的Lp(a)管理共识，以应对该地区年轻化心血管事件的严峻挑战。