基于模拟研究的测试阴性设计COVID-19疫苗有效性研究中混杂因素调整方法比较

推荐：为解决多水平疫苗接种状态下混杂因素调整难题，美国CDC合作团队通过模拟研究比较了疾病风险评分(DRS)与多变量逻辑回归在测试阴性设计(TND)中的表现。研究发现多变量模型调整效果最优(VE估计偏差-5.3%至6.1%)，而DRS模型虽能控制混杂(偏差-2.2%-4.2%)但会低估标准误。该研究为复杂疫苗接种状态下的真实世界研究提供了方法学参考。

　　

随着COVID-19疫苗接种策略日益复杂（如多剂次接种、不同时间间隔），真实世界疫苗有效性(VE)研究面临严峻的方法学挑战。传统倾向评分(PS)方法在处理二分类暴露时表现良好，但当暴露变量变为多水平（如区分接种剂次和末次接种时间间隔）时，不仅计算量激增，其"正定性假设"也面临挑战。美国CDC主导的VISION网络（虚拟SARS-CoV-2、流感和其它呼吸道病毒网络）在开展测试阴性设计(TND)研究时发现，仅比较"完全接种"与"未接种"的简单二分法已无法满足需求——例如需要同时评估3剂与4剂疫苗在不同时间窗的保护效果时，传统方法需构建上千个PS模型，既低效又可能丢失关键信息。

为破解这一难题，Westat研究所联合10个美国医疗系统开展模拟研究，创新性地引入疾病风险评分(DRS)作为PS的替代方案。DRS通过将协变量整合为单一风险评分来反映其与结局的关联，理论上只需计算一次即可应用于多组比较。研究团队基于VISION网络真实数据（2021年12月-2022年7月急诊/急救就诊记录）构建模拟数据集，通过bootstrap抽样生成含13水平疫苗接种状态的10,000例样本，比较了DRS分层法、DRS直接调整法与多变量逻辑回归的表现。

关键技术方法包括：1）基于梯度提升回归树(GBRT)构建DRS，整合年龄（样条函数）、流行病学日期(epi-day)和地理区域等协变量；2）采用蒙特卡洛模拟(R=1000次)评估不同调整策略在整体人群(N=10,000/1,000)和亚组（免疫受损IC人群n≈532，≥50岁人群n≈4,782）中的表现；3）通过偏差、标准误(SE)和覆盖率(95%CI)等指标系统评估5种VE估计模型。

主要研究结果
背景
真实世界VE研究需控制人口统计学特征和基础疾病等混杂因素。VISION网络早期使用PS调整二分类暴露效果良好，但随着接种方案复杂化（如评估3剂vs4剂疫苗在不同时间窗的效果），传统方法面临计算瓶颈。

方法比较
在10,000样本量下，多变量模型（调整所有协变量）表现最优：VE估计偏差范围-2.2%至3.8%，标准误最接近经验值，95%覆盖率稳定在94.2%-95.3%。DRS调整模型虽控制混杂效果尚可（偏差-2.2%-4.2%），但显著低估标准误（最低覆盖率仅87.8%）。

亚组分析
在IC人群中，多变量关键协变量模型仍保持最优性能（覆盖率96.8%），而基于全队列构建的DRS模型优于亚组特异性DRS模型。在≥50岁人群中，多变量模型同样展现最佳稳定性（覆盖率93.5%-94.4%）。

小样本表现
当样本量降至1,000时，多变量模型与DRS分层法（按epi周、地点和DRS十分位数）仍能维持95%覆盖率，但DRS直接调整法的覆盖率在3剂疫苗<120天组降至89.1%。

结论与意义
该研究证实，在VISION网络的大样本背景下，多变量逻辑回归（无论调整全部或关键协变量）仍是处理多水平疫苗接种状态混杂因素的金标准。虽然DRS调整法可作为维度压缩的替代方案（特别适用于存在复杂交互作用的小样本研究），但其对标准误的系统性低估可能导致统计推断偏差。这一发现为复杂疫苗接种策略下的真实世界研究提供了关键方法学依据，相关成果发表于《JMIR Formative Research》。研究同时揭示，当必须使用DRS时，基于大样本队列构建的通用DRS可能优于亚组特异性DRS，这一发现对资源有限的公共卫生研究具有重要实践指导价值。