线粒体自噬相关基因在银屑病中的鉴定及其与免疫细胞浸润的关联研究

本研究针对银屑病中线粒体自噬机制不清的问题，通过分析344例皮肤样本RNA-seq数据，鉴定出23个与表皮发育相关的线粒体自噬关键基因（如ACER1、CST6等），发现其表达下调与NF-κB、PI3K/AKT/mTOR等促炎通路及CD4+T细胞浸润呈负相关，ROC曲线显示这些基因具有优异诊断价值（AUC 0.846-0.953），为银屑病治疗提供新靶点。

　　

银屑病作为一种困扰全球2%人口的慢性炎症性皮肤病，其典型表现为鳞屑性红斑和斑块，常伴随多种共病。尽管已知自噬异常参与发病，但作为自噬特殊形式的线粒体自噬（mitophagy）——即细胞选择性清除受损线粒体的过程——在银屑病中的具体作用机制仍不明确。既往研究发现，受损线粒体积累会导致活性氧（ROS）过量产生，进而激活炎症小体和细胞死亡通路，这与银屑病特征性的角质形成细胞异常增殖和免疫细胞浸润高度相关。然而，哪些线粒体自噬相关基因（MRGs）在银屑病中发挥关键作用？它们如何影响疾病进程？这些问题亟待解答。

中国医学科学院皮肤病医院等机构的研究人员通过整合GSE30999和GSE54456两个数据集（共344例样本），结合WGCNA（加权基因共表达网络分析）和机器学习方法，首次系统鉴定了银屑病中23个关键MRGs，发现其与表皮屏障功能、免疫调节密切相关，并通过小鼠模型验证了部分基因的诊断价值。这项发表于《BMC Medical Genomics》的研究，为理解银屑病发病机制提供了新视角。

研究采用多组学整合分析策略：首先通过limma包识别3,839个差异表达基因（DEGs）；利用WGCNA构建共表达网络，筛选与线粒体自噬相关性最高的绿色-黄色模块（含69个基因）；通过GeneMANIA构建蛋白互作网络；采用GSVA分析信号通路活性；结合TISIDB数据库评估免疫细胞浸润；最后用qRT-PCR在小鼠银屑病样皮损中验证关键基因表达。所有分析均基于GEO数据库的公开数据集。

Identification of mitophagy-related genes in psoriasis
研究团队发现3,839个银屑病相关DEGs（1,775上调/2,064下调），WGCNA鉴定出13个共表达模块，其中绿色-黄色模块与线粒体自噬相关性最强（r=0.6546）。该模块包含的69个基因中，23个与银屑病显著相关，包括ACER1、CST6等，这些基因在患者皮损中普遍低表达。

GO analysis of DEGs correlated with mitophagy
GO分析显示23个枢纽基因显著富集于表皮发育（BP）、角质化包膜（CC）和间隙连接通道活性（MF）等皮肤相关功能，提示MRGs通过调控角质形成细胞分化参与银屑病发病。

Interaction analysis of the proteins corresponding to the hub genes
蛋白互作网络揭示21个枢纽基因蛋白存在相互作用，扩展分析发现41个相关基因共同参与鞘脂代谢（KEGG通路）等过程，进一步证实MRGs在皮肤屏障维持中的核心地位。

Correlation analysis of the hub genes and featured signaling pathways
GSVA显示MRGs与NF-κB、JAK/STAT3等促炎通路呈显著负相关（p<0.05），而与NOTCH等抑增殖通路正相关，表明MRGs可能通过抑制过度炎症反应发挥保护作用。

Correlation between hub genes and immune cell infiltration
免疫浸润分析发现CD4⁺T细胞是与MRGs相关性最强的免疫细胞（p<0.0001），枢纽基因CHP2、FLG2等与CD8⁺T细胞、中性粒细胞浸润呈负相关（R≤-0.5），提示MRGs可能通过调节适应性免疫参与疾病调控。

Potential biomarker value of hub genes and qRT-PCR verification
ROC曲线证实CHP2等5个基因具有优异诊断效能（AUC 0.846-0.953），小鼠实验验证ACER1、GJB5等9个基因在咪喹莫特诱导皮损中表达趋势与人类数据一致，为临床转化奠定基础。

这项研究首次系统阐明线粒体自噬相关基因网络在银屑病中的调控作用：23个关键MRGs通过参与角质形成细胞分化、抑制NF-κB等促炎通路、调控CD4⁺T细胞浸润等多重机制影响疾病进程。特别值得注意的是，这些基因与表皮屏障功能密切关联，其表达下调可能导致"线粒体质量控制失灵-炎症加剧-屏障破坏"的恶性循环。研究不仅提供ACER1、CST6等新型诊断标志物，更揭示通过药物靶向恢复线粒体自噬可能是银屑病治疗的新策略。未来需在更大临床队列中验证这些发现，并深入探索特定MRGs（如GJB3/GJB5）如何通过间隙连接影响线粒体膜电位等分子机制。