基于高血压、基线血小板计数及联合用药的肺部感染患者美罗培南相关血小板减少症风险预测模型构建与验证

本研究针对美罗培南(Meropenem)临床使用中日益突出的血小板减少症风险，通过多中心回顾性病例对照研究，建立了包含高血压、基线血小板计数(<100×109L-1)及联合头孢菌素/青霉素的预测模型。该模型AUC达0.774，经Bootstrap法验证显示良好区分度与校准度，为优化碳青霉烯类抗菌药物临床应用提供重要决策工具。

　　

研究背景与意义
随着碳青霉烯类抗生素在重症肺部感染治疗中的广泛应用，美罗培南相关血小板减少症(Meropenem-related thrombocytopenia)的临床报道显著增加。这种药物不良反应可导致患者出现出血倾向，严重时甚至危及生命。尽管美罗培南作为第二代碳青霉烯类抗生素具有广谱、低毒和β-内酰胺酶稳定性高等优势，但其引发的血小板减少症发生率已达11.7%（训练组73/625例）。当前临床实践中，缺乏有效的风险预警工具，使得医生难以在抗感染疗效与用药安全之间取得平衡。

湖北医药学院附属人民医院联合十堰市太和医院的研究团队，通过真实世界大数据分析，首次构建了针对肺部感染患者的美罗培南相关血小板减少症风险预测模型。这项发表在《BMC Pharmacology and Toxicology》的研究，不仅揭示了高血压、基线血小板降低及联合β-内酰胺类抗生素的协同风险效应，更开发出可直接用于临床决策的可视化列线图(nomogram)工具。

关键技术方法
研究采用多中心回顾性病例对照设计，通过中国医院药物警戒系统(CHPS)采集2018-2021年625例使用美罗培南的肺部感染患者数据（训练组），并以2019-2020年645例患者进行外部验证。运用多变量logistic回归筛选独立风险因素，采用Bootstrap法进行内部验证，通过受试者工作特征曲线(ROC)、校准曲线和决策曲线分析(DCA)评估模型性能。

主要研究结果

1. 患者特征与单因素分析
训练组中73例(11.7%)发生血小板减少症（血小板<100×10⁹L^-1）。单因素分析显示，血小板减少组在年龄(73 vs 71岁，P=0.024)、高血压(57.5% vs 39.7%，P=0.004)、基线血小板计数(164 vs 221.5×10⁹L^-1，P<0.001)及联合头孢菌素(28.8% vs 10.1%)/青霉素(20.5% vs 8.2%)等方面差异显著。

2. 多因素回归模型构建
最终模型纳入4个独立预测因子：

• 高血压(OR=1.811, 95%CI:1.029~3.188)
• 基线血小板计数(每降低10×10⁹L^-1风险增加1.2%，OR=0.988)
• 联合头孢菌素(OR=2.998)或青霉素(OR=2.703)

3. 模型验证与临床效用
模型在训练组和验证组的AUC分别为0.774和0.750，最佳截断值0.137对应灵敏度68.5%、特异度73.7%。校准曲线显示预测概率与实际发生率高度一致（Brier评分0.089），DCA证实当阈值概率在1%-40%时具有显著临床净获益。

结论与讨论
该研究首次证实高血压可能通过血管内皮损伤和血小板活化途径加剧美罗培南的血液毒性。基线血小板<191.5×10⁹L^-1（ROC确定阈值）的患者风险显著升高，而联合头孢/青霉素类抗生素则可能通过协同骨髓抑制效应进一步增加风险。

所开发的列线图工具（见原文图2）实现了个体化风险评估，例如：高血压患者(9分)+血小板110×10⁹L^-1(99分)+联用头孢菌素(16分)的总分124分对应60%发生概率。这一成果为临床医生提供了直观的风险分层工具，有助于平衡抗感染治疗需求与用药安全，尤其对重症肺炎合并多重耐药菌感染患者的治疗方案优化具有重要指导价值。

研究局限性包括未纳入肠道菌群等潜在机制指标，未来可通过多组学技术深入探索美罗培南-微生物群-血小板互作机制。建议在临床应用时，对高风险患者加强血小板监测，并考虑替代抗菌方案以减少出血并发症。