内侧前额叶皮层通过动态神经元序列编码程序性规则的学习机制

研究人员针对前额叶皮层(PFC)如何表征程序性规则这一未解之谜，通过开发新型算法iSeq分析小鼠mPFC的Ca2+成像数据，发现神经元序列动态编码规则学习过程。该研究揭示随着学习进展，mPFC通过重组神经元序列精确表征奖励获取行为，为理解高级认知的神经机制提供新见解。

　　

在复杂环境中，动物如何通过整合外部刺激与行为序列来获取奖励，一直是神经科学的核心问题。前额叶皮层(PFC)作为高级认知的中枢，虽然已知其参与规则学习，但具体如何表征"先做什么、后做什么"这类程序性规则仍是个黑箱。更棘手的是，传统分析方法难以从海量神经元活动中自动识别具有时序特征的神经编码模式。

为解决这些难题，日本富山大学的研究团队在《Molecular Brain》发表创新性研究。他们设计精巧的Y迷宫任务，让小鼠通过试错学习"在特定区域停留→前往舔端口获取奖励"的规则，同时运用新型算法iSeq解析内侧前额叶皮层(mPFC)的Ca²⁺成像数据。研究发现，mPFC通过不断更新的神经元序列动态编码规则学习过程，这些序列不仅能预测行为成败，其重组机制还揭示了大脑灵活适应环境的奥秘。

研究主要采用三项关键技术：1）Y迷宫行为范式结合Ca²⁺成像记录mPFC神经元活动；2）基于Itakura-Saito散度的卷积非负矩阵分解算法iSeq，自动识别时序性神经活动模式；3）LSTM神经网络解码行为与神经活动的关联。实验使用6只C57BL/6J雄性小鼠，通过AAV病毒载体在mPFC表达GCaMP7b钙指示剂。

"iSeq自动检测神经元序列"部分显示，新算法相比传统方法seqNMF更抗噪声干扰，能准确识别合成数据中预设的5个神经元序列（阈值设为0.3时相关系数达0.99）。

"小鼠成功学习Y迷宫规则"部分证实，随着训练天数增加，小鼠获取奖励的速度和成功率显著提升（第6天成功率较第1天提高3倍）。值得注意的是，即便在第4天调换奖励区域位置后，小鼠仍能快速适应，表明其掌握的是抽象规则而非固定位置记忆。

"mPFC包含反映奖励获取的神经元序列"部分通过示例显示，Day6-#2序列在奖励获取后持续激活，而Day6-#5序列在奖励前激活，这些与行为高度相关的模式是算法无监督发现的。

"神经元序列编码规则相关行为"部分发现，不同序列对应Y迷宫中的特定行为阶段：有的编码"从奖励区到端口"的运动（图4上），有的对应"返回奖励区"的路径（图4下）。通过基尼系数量化显示，随着学习深入，序列编码的空间特异性显著增强（第6天较第1天提升15%）。

"专家小鼠的序列动态区分成败"部分揭示，第6天小鼠在舔端口前的神经活动模式就能预测后续结果（成功与失败的预相关性差异达34%），而新手小鼠无此特征。主成分分析显示，仅专家小鼠的成功与失败轨迹在二维神经动态空间中显著分离。

研究最后发现，构成序列的神经元群体每日都在重组——尽管第1天与第2天的序列细胞相似性达0.41，但与第6天的相似性仅0.18，表明mPFC通过持续更新神经群体来优化规则表征。

这项研究开创性地揭示了mPFC通过动态神经元序列实现规则学习的机制：1）单个序列编码具体行为要素；2）序列组合形成预测成败的动态模式；3）每日细胞重组支持学习可塑性。iSeq算法的应用为解析复杂神经编码提供新工具，而序列重组机制则为理解认知灵活性奠定基础。未来研究可进一步探索序列生成与更新的突触可塑性机制，以及跨规则共享序列的存在与否。这些发现对发展类脑智能算法和认知障碍治疗策略具有重要启示。