美国囊性纤维化肺移植受者中Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor（ETI）处方模式的横断面研究及其临床影响因素分析

【编辑推荐】本研究通过美国囊性纤维化基金会患者注册系统（CFFPR）大数据，首次揭示肺移植（LTx）后ETI处方率高达29.3%，发现鼻窦疾病（OR 2.12）和低BMI<18.5 kg/m2（OR 1.52）是促发因素，而治疗中心差异（高低处方率相差50倍）和零F508del等位基因（OR 0.18）显著抑制处方，为临床实践标准化提供关键证据。

　　

囊性纤维化（CF）作为一种累及多系统的遗传病，其核心问题在于CF跨膜传导调节因子（CFTR）基因突变导致的蛋白功能障碍。尽管近年来CFTR调节剂的出现革命性地改善了患者预后，但肺移植（LTx）仍是终末期CF患者的重要选择。然而，移植后的生存质量仍受慢性肺移植物功能障碍（CLAD）和持续存在的 extrapulmonary manifestations（如营养不良、鼻窦炎）困扰。2019年FDA批准的三联疗法Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor（ETI）虽对80%以上CF患者有效，但临床试验却将LTx受者排除在外，导致这类特殊人群的用药缺乏循证依据。

针对这一临床困境，美国研究团队利用囊性纤维化基金会患者注册系统（CFFPR）的大规模数据，开展了一项横断面研究。通过分析2019-2022年间1666例符合ETI基因型条件的LTx受者，发现29.3%的患者在移植后获得ETI处方。值得注意的是，不同CF中心的处方率差异悬殊——高处方中心（>50%患者用药）与低处方中心（<10%）的实践差异达50倍，这一现象甚至在调整患者特征后仍保持显著关联（低处方中心OR仅0.02）。研究同时揭示，存在鼻窦疾病（OR 2.12）或BMI<18.5 kg/m²的患者更易获处方，而完全不携带F508del等位基因者处方概率骤降82%。这些发现发表于《Journal of Cystic Fibrosis》，为建立LTx后ETI使用的标准化框架奠定基础。

研究方法上，团队采用多中心回顾性设计，从CFFPR中筛选2019年10月前存活且未使用ETI的LTx受者，通过逻辑回归分析临床特征与处方率的关联。关键技术包括：1）基于157个CF中心的处方模式分层（高/中/低三组）；2）校正移植年份、年龄等混杂因素；3）基因型分类（0/1/2个F508del等位基因）。

研究结果部分呈现以下关键发现：
【背景】ETI对CF多系统症状的改善已获证实，但LTx受者用药缺乏证据支持。
【方法】证实CFFPR数据能有效捕捉全国范围的处方差异，中心间变异系数达1.8。
【结果】除整体处方率外，特别发现：糖尿病患病率87%但未显示显著关联；移植时年龄中位数39岁，反映CF患者接受LTx的典型年龄段。
【结论】首次量化美国LTx后ETI使用现状，强调临床决策中非医学因素（如中心偏好）的影响可能超过患者特征本身。

讨论部分指出，尽管ETI对移植后 extrapulmonary manifestations（如鼻窦炎致全身炎症）的潜在益处值得期待，但当前处方模式的高度异质性暴露了证据缺口。尤其值得注意的是，零F508del等位基因者的低处方率（OR 0.18）可能反映医生对非典型基因型疗效的疑虑，这需要后续药效学研究验证。作者团队特别强调，中心间实践差异的极端性（高低组OR差0.02-1）提示需要建立跨学科共识指南，而注册系统数据的实时监测将有助于评估ETI对CLAD等长期结局的影响。

该研究的里程碑意义在于：首次绘制全美LTx后ETI处方地理分布图，揭示临床决策中科学与非科学因素的复杂博弈。正如通讯作者OJM在利益声明中所述，这项工作为制药企业（如Vertex公司生产的ETI）开展LTx人群专项临床试验提供了迫切性证据，也为CFTR modulator在移植医学中的精准应用开辟了新研究方向。