环状RNA circLIMK1-005通过RPA1/CDK4信号轴促进肺腺癌进展的机制研究

本研究揭示了环状RNA circLIMK1-005在肺腺癌(LUAD)中的促癌机制。研究人员通过多组学分析发现，circLIMK1-005通过结合RPA1蛋白激活CDK4信号通路，显著促进肿瘤细胞增殖和转移。该研究为LUAD靶向治疗提供了新策略，相关成果发表于《Cell Death Discovery》。

　　

肺腺癌(LUAD)作为非小细胞肺癌(NSCLC)的主要亚型，是全球癌症死亡的首要原因。尽管近年来靶向治疗和免疫治疗取得进展，但晚期患者预后仍不理想，亟需揭示新的分子机制以开发有效治疗策略。环状RNA(circRNA)作为新兴调控分子，在肿瘤发生发展中扮演重要角色，但其在LUAD中的具体功能网络尚未完全阐明。

广州医科大学附属肿瘤医院的研究团队在《Cell Death Discovery》发表重要成果，首次系统解析了circLIMK1-005通过RPA1/CDK4信号轴驱动LUAD进展的分子机制。研究发现circLIMK1-005在LUAD组织中显著高表达且与不良预后相关，通过激活CDK4信号通路促进肿瘤细胞周期进程和转移能力。该研究为circRNA介导的肿瘤调控网络提供了新见解，并提示circLIMK1-005可能成为LUAD治疗的新靶点。

研究采用多学科技术手段：通过转录组测序筛选差异表达circRNA；利用RNA pull-down联合质谱技术鉴定circLIMK1-005互作蛋白；采用荧光原位杂交(FISH)定位circRNA亚细胞分布；通过体内外功能实验验证基因调控网络；结合TCGA数据库进行临床相关性分析。

circLIMK1-005在LUAD中高表达且预示不良预后

转录组分析发现circLIMK1-005在LUAD组织中显著上调。实验验证其环状结构特征，核定位特性，并通过89例患者队列证实其高表达与生存期缩短显著相关。

circLIMK1-005促进LUAD细胞增殖和转移

功能实验显示，敲低circLIMK1-005显著抑制细胞增殖(CCK8和EdU实验)和转移能力(Transwell实验)，而过表达则产生相反效应，证实其促癌作用。

circLIMK1-005激活CDK4信号通路

转录组和KEGG分析揭示circLIMK1-005主要调控细胞周期和DNA损伤应答通路。Western blot证实其通过上调Cyclin D1和CDK4蛋白水平，促进Rb蛋白磷酸化，驱动G₁/S期转换。

circLIMK1-005与RPA1蛋白互作

RNA pull-down联合质谱鉴定出RPA1为关键互作蛋白，RIP和FISH实验验证二者在核内共定位。circLIMK1-005通过转录后调控维持RPA1蛋白稳定性。

RPA1促进LUAD进展并激活CDK4信号

功能研究表明RPA1敲除抑制肿瘤恶性表型，Western blot显示RPA1通过相同信号轴发挥作用。TCGA数据证实RPA1与CDK4在LUAD中表达正相关。

体内验证circLIMK1-005/RPA1/CDK4轴

小鼠移植瘤模型显示circLIMK1-005敲除显著抑制肿瘤生长，IHC证实其调控RPA1/CDK4蛋白表达。临床样本分析进一步验证该轴的临床相关性。

该研究首次阐明circLIMK1-005/RPA1/CDK4调控轴在LUAD中的分子机制：circLIMK1-005通过结合RPA1蛋白，激活CDK4信号通路促进细胞周期进程和转移能力。这一发现不仅拓展了对circRNA功能的认识，还为开发基于circRNA的LUAD靶向治疗策略提供了理论依据。特别值得注意的是，该研究揭示了RPA1在转录调控中的新功能，为理解DNA损伤修复蛋白在肿瘤中的多效性作用提供了新视角。研究采用的多组学整合分析策略也为circRNA功能研究提供了范式参考。