RCOR1通过稳定LSD1促进成肌细胞分化与骨骼肌再生：表观遗传调控新机制

本研究揭示了转录共抑制因子RCOR1在骨骼肌生成中的关键作用。研究人员通过体内外实验证实，RCOR1通过稳定组蛋白去甲基化酶LSD1（Lysine-Specific Demethylase 1）的蛋白水平，协同调控成肌细胞增殖（通过抑制P21）和分化（通过MyoD-myogenin通路），最终促进肌肉损伤后的再生过程。该发现为肌肉退行性疾病治疗提供了新的表观遗传靶点。

　　

骨骼肌作为人体最大的组织系统，其再生能力依赖于肌肉干细胞（卫星细胞，SCs）的激活和分化。然而，在肌肉损伤和衰老过程中，这一再生过程常出现障碍。尽管已知组蛋白修饰酶LSD1在肌生成中起关键作用，但其上游调控机制仍不明确。芬兰研究团队在《Cell Death Discovery》发表的研究，首次揭示了转录共抑制因子RCOR1（REST Corepressor 1）通过稳定LSD1蛋白，成为调控肌生成的关键表观遗传开关。

研究采用小鼠C2C12成肌细胞系、原代成肌细胞和肌肉损伤模型，结合基因沉默（siRNA）、免疫共沉淀（Co-IP）、蛋白稳定性分析和免疫荧光等技术。关键发现包括：

RCOR1动态表达与肌生成相关
通过时序分析发现，RCOR1蛋白在增殖期成肌细胞中高表达，随分化逐渐降低，与LSD1表达模式一致。在肌肉损伤模型中，RCOR1在再生早期（4天）显著上调，与卫星细胞标记物Pax7共定位。

RCOR1调控成肌细胞命运
基因沉默实验显示，RCOR1缺失导致：

1. 增殖障碍：通过上调细胞周期抑制因子P21，使BrdU⁺细胞减少50%
2. 分化缺陷：MyHC⁺肌管形成率下降70%，关键肌源性因子myogenin表达受抑
   值得注意的是，P21共沉默仅能挽救增殖缺陷，提示RCOR1通过独立通路调控增殖与分化。

RCOR1-LSD1-MyoD分子轴
机制研究发现：

• RCOR1与LSD1、MyoD形成物理复合物
• RCOR1缺失加速LSD1泛素化降解（MG132处理可逆转）
• LSD1过表达能完全挽救RCOR1缺失导致的肌管形成障碍

体内验证肌肉再生功能
在CTX诱导的肌肉损伤模型中，RCOR1沉默导致：

• 再生肌纤维横截面积减小40%
• 中央核肌纤维比例下降60%
• 伴随LSD1和MyoD蛋白水平显著降低

这项研究首次阐明RCOR1作为"表观遗传稳定器"的双重功能：一方面通过抑制P21维持卫星细胞增殖池，另一方面通过稳定LSD1-MyoD复合物激活肌源性程序。该发现不仅完善了肌生成的表观调控网络，更为肌营养不良等疾病的治疗提供了新策略——靶向RCOR1-LSD1轴可能同时改善干细胞扩增和分化障碍。研究还提示，RCOR1在肌肉中的特异性高于RCOR2/3，为开发精准干预手段奠定基础。

未来研究可进一步探索：①RCOR1在不同肌肉疾病模型中的表达特征；②小分子化合物靶向RCOR1-LSD1相互作用的可行性；③该通路在肌肉衰老中的作用。这些方向将推动表观遗传疗法在肌肉再生领域的临床应用。