综述：路易体痴呆的当前管理策略及基于疾病病理生理学的未来方向

这篇综述深入探讨了路易体痴呆（DLB）的诊疗现状与未来方向，重点解析了以胆碱酯酶抑制剂为核心的对症治疗策略，并展望了靶向α-突触核蛋白（α-synuclein）聚集、线粒体功能障碍和自噬通路的新型疾病修饰疗法（DMTs）。作者强调需通过多靶点干预实现DLB病理的全局调控，为第二常见的神经退行性痴呆提供突破性治疗思路。

　　

背景

路易体痴呆（DLB）作为仅次于阿尔茨海默病（AD）的第二大神经退行性痴呆，以α-突触核蛋白聚集形成的路易小体（Lewy bodies）为病理特征，临床表现为认知波动、视幻觉和帕金森综合征三联征。最新神经病理学研究显示，23%的记忆门诊患者存在异常α-突触核蛋白沉积，与尸检发现的DLB患病率（15-20%）高度吻合。值得注意的是，30%的DLB病例同时伴有满足AD诊断标准的Aβ/tau病理，这种混合病理往往导致更快的病程进展和更差的预后。

诊断突破

第四版国际共识标准将REM睡眠行为障碍（RBD）新增为核心诊断特征，而α-突触核蛋白扩增检测（SAA）技术的出现标志着诊断范式的革新。该技术通过检测脑脊液中病理性α-synuclein的种子活性，首次实现生前病理确认。但需警惕的是，28.3%临床诊断的DLB患者SAA检测呈阴性，提示该技术可能对以帕金森症状为主的亚组更敏感。

对症管理现状

当前治疗仍以症状域靶向策略为主：

• 认知障碍：胆碱酯酶抑制剂（如多奈哌齐）通过改善基底核胆碱能神经元退化，可稳定认知功能并降低幻觉严重程度达2年以上
• 运动症状：左旋多巴单药治疗仍是首选，但仅37%患者有效且可能加重精神症状。新型抗癫痫药唑尼沙胺作为辅助治疗，在双盲RCT中显示可改善运动症状而不恶化神经精神症状
• 精神症状：5-HT_2A反向激动剂匹莫范色林相比喹硫平疗效更优，但尚未在全球普及

特别需要关注的是，DLB患者对神经安定药敏感性极高，奥氮平和阿立哌唑等药物可能引发致命性恶性综合征。

病理机制新认知

尽管路易小体是DLB的标志性病理，但其数量与神经元丢失程度缺乏相关性。最新研究提示：

• α-synuclein寡聚体：可能比成熟路易小体更具神经毒性，通过破坏线粒体复合物I功能诱发能量危机
• 鞘脂代谢异常：GBA1基因突变导致的葡萄糖脑苷脂酶缺陷，可能通过干扰自噬-溶酶体通路促进α-synuclein聚集
• 炎症假说：早期血浆炎症因子升高但脑组织缺乏典型炎症浸润，提示感染触发α-synuclein免疫防御功能的假说

疾病修饰疗法展望

目前进入临床评估的突破性疗法包括：

1. 抗体疗法：Prasinezumab虽在PD试验中未达主要终点，但在快速进展亚组显示延缓运动症状进展的趋势
2. 能量代谢调节：烟酰胺核糖（NAD⁺前体）和特拉唑嗪（增强糖酵解）分别进入II期临床试验和流行病学验证阶段
3. 自噬增强剂：雷帕霉素在动物模型中显示保护多巴胺神经元作用，而黏液溶解剂 Ambroxol 通过激活葡萄糖脑苷脂酶进入DLB II期试验（ANeED研究）

未来治疗策略需整合多靶点干预，特别是针对鞘脂代谢-自噬-线粒体轴的综合调控，才能有效阻断DLB复杂的病理级联反应。随着SAA技术优化和生物标志物体系的完善，DLB有望迎来从对症治疗到疾病修饰的范式转变。