整合建模揭示线粒体嵴的动态结构与功能机制

本研究通过整合实验数据与分子建模，构建了人类线粒体嵴连接处的首个综合模型，包含113种蛋白质链及双层膜结构。利用Martini粗粒化力场和AlphaFold预测技术，揭示了ATPase二聚体诱导膜弯曲、MICOS亚复合体维持膜间距等关键机制，为理解线粒体形态与疾病关联提供了动态分子视角。

　　

研究背景

线粒体作为细胞的“能量工厂”，其内膜折叠形成的嵴结构显著增加了膜表面积，为呼吸链复合体和ATP合成酶等关键蛋白提供了锚定位点。然而，这种复杂膜结构的动态组装机制长期困扰着科学家。尽管已有研究通过冷冻电镜等技术解析了部分线粒体蛋白结构，但蛋白质与脂质协同塑造膜形态的全景仍不清晰。尤其缺乏跨物种统一模型，且现有计算模型多局限于单一组分，难以反映真实线粒体的多层次相互作用。

研究方法

荷兰格罗宁根大学等机构的研究团队在《Communications Biology》发表研究，首次整合实验数据与计算建模，构建了人类线粒体嵴连接处的动态模型。关键技术包括：1) 基于AlphaFold 3预测未解析蛋白结构（如MIC60亚复合体）；2) 采用Martini 3.0粗粒化力场进行大规模分子动力学模拟；3) 开发TS2CG工具将三角化膜表面转化为可模拟体系；4) 通过bentopy算法优化膜蛋白空间排布。

研究结果

蛋白质结构选择与制备

通过比对牛源ATPase二聚体（PDB 7AJB）构建人类同源模型（RMSD 0.339 ?），验证AlphaFold预测的ANT1/2转运体准确性。呼吸链超复合体采用猪源模板（PDB 8UGH）重构，保留实验未解析的末端区域（图1B）。

高通量模拟分析

ATPase二聚体诱导膜负曲率（图3C），心磷脂(CDL₂)在ATPase跨膜区富集。MIC60亚复合体通过保守残基与线粒体外膜(OMM)接触（图2C），其结合位点与实验报道的脂质结合域重合。

膜系统构建

人工设计65 nm×65 nm的嵴结构（高50 nm），TS2CG定位ATPase二聚体于嵴脊部（图5）。模拟显示呼吸链复合体I-II接触导致嵴宽度缩小，而缺乏l-OPA1可能引起嵴连接处扩张。

结论与意义

该研究创建了迄今最完整的线粒体嵴动态模型，揭示：1) ATPase二聚体通过机械力维持嵴脊曲率；2) MIC60亚复合体介导内外膜间距调控；3) 磷脂酰肌醇(PAPI)在TOM复合体周围异常富集可能参与信号传导。这种“活体模型”框架可随新数据迭代更新，为研究线粒体相关疾病（如Leigh综合征）提供分子基础。未来通过纳入mtDNA和可溶性因子，将推动全细胞器尺度模拟的实现。