前额叶皮层PV神经元中D1受体表达差异揭示狨猴比猕猴更易分心的神经机制

本研究通过比较狨猴和猕猴在视觉固定任务中的表现差异，结合单细胞RNA测序、免疫组化和计算建模技术，首次揭示了前额叶皮层(PFC)中多巴胺D1受体(DRD1)在PV神经元中的表达差异是导致狨猴更高分心性的关键因素。研究发现狨猴背外侧前额叶皮层(dlPFC)PVALB神经元中DRD1转录本和蛋白表达水平显著高于猕猴，这种差异通过计算模型证实会破坏任务相关持续活动，特别是在面对意外刺激时。该研究为理解灵长类认知差异提供了新的分子机制见解，对精神疾病模型构建具有重要启示意义。

　　

在非人灵长类认知研究中，狨猴和猕猴是两种常用模型动物，但研究者们长期观察到一个有趣现象：狨猴在认知任务中表现得更易分心。这一行为差异背后的神经机制一直未明，而理解这种差异对于评估不同灵长类模型的转化有效性至关重要。背外侧前额叶皮层(dlPFC)作为维持注意力和抵抗干扰的关键脑区，其微环路中的多巴胺能调控和抑制性PV神经元被认为在抗干扰能力中起重要作用。

为了揭示这一科学问题，由耶鲁大学医学院、布里斯托大学等机构组成的研究团队开展了一项跨物种比较研究。研究人员首先通过视觉固定任务量化了两种动物的行为差异，随后采用分子生物学和计算建模相结合的方法，系统比较了dlPFC微环路的特性。这项开创性研究发表在《Communications Biology》上，为解决灵长类认知差异的神经基础提供了重要证据。

研究采用了四项关键技术方法：(1)视觉固定行为学实验，比较8只狨猴和2只猕猴在分心刺激下的表现；(2)单细胞核RNA测序(snRNA-seq)分析dlPFC中PVALB神经元的DRD1表达；(3)免疫组化定量检测层III dlPFC中PV神经元D1R蛋白表达；(4)构建spiking神经网络模型模拟D1R表达差异对工作记忆和注意力的影响。

Marmosets are more distractible than macaques in a visual fixation task
行为实验显示，在呈现外周分心刺激的视觉固定任务中，猕猴保持注视的中位时间为2.57秒，显著长于狨猴的1.05秒。这一结果证实了狨猴确实比猕猴更容易受到分心刺激的影响，即使在没有工作记忆需求的简单任务中也是如此。

Marmosets have higher DRD1 expression in dIPFC PVALB neurons than macaques
转录组分析发现，狨猴dlPFC中PVALB神经元簇的DRD1表达显著高于猕猴，约20%的狨猴PVALB细胞核呈DRD1阳性，而猕猴中这一比例不足1%。进化分析显示DRD1表达呈现"小鼠≈狨猴>猕猴>人类"的种系发生梯度。

Marmosets have higher D1R expression in layer III dIPFC PV neurons than macaques
免疫组化定量分析证实，狨猴层III dlPFC PV神经元的D1R蛋白表达更高。自动分段分析显示狨猴PV神经元的Manders重叠系数(MOC)为0.53±0.03，显著高于猕猴的0.39±0.01。手动分析也发现狨猴有更多D1R强阳性PV神经元。

Computational modeling of the effect of the species difference
计算模型揭示，狨猴PV神经元中较高的D1R表达会左移倒U型响应曲线。在典型的中等D1R占有率下，猕猴模型表现出抗干扰的持续活动，而狨猴模型则表现为易受干扰状态。视觉固定模型成功复现了狨猴更短且更易变的注视时间。

研究结论指出，狨猴dlPFC PV神经元中较高的D1R表达使其微环路在面对意外刺激释放的多巴胺时更易受到干扰。这一发现不仅解释了认知差异的细胞机制，也为理解精神疾病如精神分裂症中的工作记忆缺陷提供了新视角——这些患者dlPFC中可能也存在PV神经元D1R表达异常。研究建立的跨物种比较框架为未来转化神经科学研究提供了重要方法论参考。

该研究的创新性在于首次将行为比较、分子表征和计算建模相结合，系统阐明了灵长类认知差异的特定细胞类型分子机制。研究结果对选择适当的动物模型进行认知和精神疾病研究具有重要指导意义，也为开发针对注意力障碍的干预策略提供了新的靶点。通过揭示D1R在PV神经元中的调控作用，该研究深化了人们对前额叶微环路动态平衡的理解，为皮层信息处理的进化研究开辟了新途径。