构建前列腺癌骨转移微生理系统：患者特异性治疗响应的精准预测平台

研究人员针对前列腺癌骨转移治疗耐药难题，开发了首个整合六种原代基质细胞、内皮微血管和肿瘤球体的微生理系统(MPS)。该系统成功模拟了雄激素响应敏感性，揭示了基质微环境介导的耐药机制，为个体化治疗决策提供了创新平台。

　　

前列腺癌(PCa)骨转移是导致患者死亡的主要原因，当前临床前模型难以模拟人类骨微环境的复杂性。传统二维培养无法重现多细胞互作，而动物模型存在物种差异大、成本高等局限。尤其令人困扰的是，90%在动物试验中有效的抗癌药物在人体临床试验中失败，这凸显了建立更精准的人类模型体系的紧迫性。

威斯康星大学的研究团队在《Communications Biology》发表突破性研究，利用LumeNEXT微流控平台构建了包含六种原代基质细胞（间充质干细胞、脂肪细胞、成骨细胞、破骨细胞、成纤维细胞和巨噬细胞）、内皮微血管和患者来源肿瘤球体的微生理系统(MPS)。该系统首次实现雄激素通路抑制剂darolutamide、化疗药物docetaxel和抗体偶联药物sacituzumab govitecan(SG)在骨转移微环境中的精准药效评估，揭示基质细胞通过TGF-α/EGF通路介导治疗抵抗的新机制。

关键技术包括：1）从患者骨髓分离原代间充质干细胞(MSC)并分化为多种基质细胞；2）采用微流控芯片构建三维共培养体系；3）单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析细胞异质性；4）通过第二谐波成像(SHG)量化胶原重塑；5）建立TROP-2阳性患者来源肿瘤球体模型。

主要研究结果

基质细胞在共培养培养基中保持活力和表型
通过高内涵筛选优化出支持八种细胞共存的培养基(MCM)，证实CD31⁺内皮细胞、CD163⁺ M2巨噬细胞和RANK⁺破骨细胞可维持7天稳定表型。

骨微环境MPS的开发
按生理比例整合基质细胞于胶原-纤连蛋白基质，单细胞测序显示内皮细胞形成独立聚类，间充质干细胞(MSC)分化为COL1A1⁺成骨细胞和COL4A1⁺成纤维细胞，脂滴染色证实30%细胞呈现脂肪细胞特征。

前列腺肿瘤球体改变MPS基因表达
肿瘤球体共培养上调骨吸收标志物CTSK和EMT转录因子TWIST1，同时抑制TGF-β/BMP通路。蛋白芯片显示肿瘤组TGF-α分泌增加2.3倍，MMP-2降低40%。

MPS准确预测常规治疗响应
AR阳性细胞(LNCaP)对darolutamide敏感度比AR阴性细胞(DU-145)高3倍。基质细胞使docetaxel对LAPC4的杀伤效率降低57%，证实微环境保护作用。

Sacituzumab govitecan的靶向杀伤
TROP-2^high患者球体在5μg/mL SG下死亡增加4.1倍，而基质细胞使疗效降低35%，揭示微环境介导的ADC抵抗。

该研究创建了迄今最复杂的骨转移微生理模型，首次实现原代基质细胞与患者肿瘤的动态互作研究。其核心价值在于：1）阐明骨基质通过分泌TGF-α/EGF激活生存信号通路导致耐药；2）证实TROP-2表达水平可预测SG疗效；3）为个体化医疗提供可扩展的测试平台。这种"患者-in-a-chip"策略将加速抗癌药物开发，推动精准医学在转移性前列腺癌中的应用。