局部缓释硫化氢水凝胶诱导小鼠脂肪组织区域性脂质积累的机制研究

本研究针对硫化氢(H2S)在体靶向递送难题，开发了可降解的SAT0-IAVE2水凝胶系统，实现了皮下脂肪组织内H2S的局部缓释（持续72小时）。通过野生型(WT)和胱硫醚γ-裂解酶敲除(CSE-KO)小鼠模型，证实H2S通过上调PPARγ/SREBP通路促进脂肪生成，首次在体证明H2S的区域性递送可特异性诱导脂滴增大（直径增加至100-150μm）和胶原沉积，为代谢性疾病治疗提供了新型靶向干预策略。

　　

肥胖已成为全球性健康危机，其特征是脂肪组织功能障碍引发的代谢紊乱。硫化氢(H₂S)作为气体信号分子，虽在心血管保护中备受关注，但其在脂肪代谢中的作用却存在争议：体外实验显示H₂S促进脂肪生成，而在体研究却因缺乏靶向递送技术难以验证。更棘手的是，全身性H₂S给药会导致多系统效应，无法区分其对特定组织的直接影响。这种技术瓶颈严重阻碍了H₂S代谢调控机制的解析及其治疗应用。

针对这一挑战，由York University和Laurentian University领衔的国际团队在《Communications Biology》发表突破性研究。研究人员设计了一种基于SATO-IAVE2肽的智能水凝胶系统，首次实现H₂S在皮下脂肪组织的局部缓释（持续72小时），并通过WT与CSE-KO小鼠对比实验，揭示H₂S剂量依赖性诱导脂质积累的新机制。该研究不仅为代谢调控提供新见解，更开创了气体分子精准递送的技术范式。

关键技术包括：1）可降解SATO-IAVE2水凝胶的合成与表征；2）高效液相色谱(HPLC)检测组织H₂S释放动力学；3）铅乙酸纸法量化内源性H₂S水平；4）油红O染色结合ImageJ分析脂滴形态学；5）免疫荧光检测巨噬细胞浸润(CD68)和纤维化（天狼星红染色）。

H₂S释放动力学与凝胶降解
水凝胶在脂肪组织裂解液中12小时达释放峰值（高剂量组21±2 μM/mg），持续释放超过48小时，4天后完全降解。体内实验证实注射部位H₂S浓度显著升高（8±3 μM），而血浆及其他器官无变化，实现精准递送。

H₂S水平与CSE表达
WT脂肪组织H₂S水平比CSE-KO高56%，水凝胶注射进一步上调WT组CSE表达，但对KO组MST/CBS酶无影响，证实CSE是脂肪组织H₂S主要来源。

脂质积累调控
高剂量H₂S使WT脂肪细胞直径增至89.61±3μm，41%脂滴达100-150μm（对照组仅1.7%）。分子机制上，H₂S通过激活SREBP（成熟体增加2.1倍）和PPARγ（上调1.8倍）促进脂质合成，而Betulin抑制剂可逆转该效应。

脂肪组织重塑
高剂量H₂S引发病理性改变：1）下调胰岛素敏感因子脂联素（adiponectin）表达；2）增加激素敏感性脂肪酶(pHSL)磷酸化；3）促进CD68⁺巨噬细胞浸润（荧光强度增加3.2倍）；4）胶原沉积增加（红色成熟胶原占比提升至67%）。

这项研究开创性地证明：1）局部H₂S递送系统可突破气体分子体内扩散限制；2）CSE/H₂S系统是脂肪组织稳态调控的关键节点；3）H₂S呈现剂量依赖性双相效应——生理浓度维持代谢平衡，而过量则导致脂肪功能障碍。该成果不仅为肥胖机制研究提供新视角，其开发的水凝胶平台更可拓展至其他气体递送领域，如心血管疾病和伤口愈合。值得注意的是，研究揭示的H₂S诱导纤维化机制，为代谢异常相关组织纤维化防治提供了潜在干预靶点。