程序性细胞死亡受体MERTK与AXL在颗粒蛋白缺乏型额颞叶痴呆中的拮抗作用机制研究

本研究针对颗粒蛋白(GRN)突变导致的额颞叶痴呆(FTD)中微胶质细胞吞噬功能紊乱的机制问题，通过单核RNA测序、诱导多能干细胞模型和双基因敲除小鼠实验，首次揭示吞噬受体MERTK和AXL在GRN缺陷状态下呈现相反调控作用：MERTK缺失可挽救而AXL缺失会加剧神经炎症表型。该发现发表于《Communications Biology》，为FTD及其他神经退行性疾病的治疗提供了新的干预靶点。

　　

在神经退行性疾病研究领域，颗粒蛋白(progranulin, PGRN)基因突变导致的额颞叶痴呆(FTD)一直存在一个关键谜题：为何这种特定突变会引发异常强烈的神经炎症反应？既往研究表明，PGRN缺乏会导致微胶质细胞过度激活和突触过度修剪，但具体分子机制尚未阐明。更令人困惑的是，PGRN作为溶酶体功能调节因子，其缺失竟会同时影响免疫系统和神经系统，这种跨系统的调控网络成为领域内亟待破解的科学问题。

针对这一挑战，美国加州大学旧金山分校等机构的研究团队在《Communications Biology》发表了一项突破性研究。研究人员采用多学科交叉方法，通过分析人类尸检脑组织、构建诱导多能干细胞(iPSC)模型、开发双基因敲除小鼠，并结合表面等离子共振(SPR)等生物物理技术，系统揭示了PGRN通过调控吞噬受体MERTK和AXL影响神经炎症的全新机制。

关键技术方法包括：对15例人类尸检脑组织(7例GRN^+/- FTD患者和8例对照)进行单核RNA测序(snRNA-seq)；利用GRN敲除iPSC分化为人类诱导微胶质细胞；构建Grn^-/-/Mertk^-/-和Grn^-/-/Axl^-/-双敲除小鼠模型；通过表面等离子共振分析蛋白互作；检测ALLFTD联盟提供的脑脊液(CSF)蛋白质组数据。

Post-mortem brain tissue from PGRN-deficient FTD patients shows evidence of dysregulated phagocytosis
对GRN^+/-患者大脑的单核测序显示，其额叶皮层微胶质细胞比例显著降低，但呈现独特的促炎表型。这些细胞高表达APOE、CTSB等疾病相关基因，吞噬通路和IL-10信号异常激活。值得注意的是，MERTK mRNA在患者脑中显著上调，而AXL表达无变化，提示二者可能参与不同的调控机制。

Human post-mortem GRN-FTD microglia have a distinct transcriptional profile
微胶质细胞亚群分析发现，GRN^+/-患者大脑中出现了两个新型亚群(MG3和MG5)，它们高表达TNFR1、STAT3等促炎因子，同时伴随突触信号通路的紊乱。而对照组特有的MG2亚群(可能具有抑制吞噬的功能)在患者中几乎消失，这种"去抑制"效应可能加剧神经炎症。

PGRN regulates MERTK and AXL expression in human iPSC-induced microglia but does not bind directly to MERTK or AXL proteins
在iPSC诱导的微胶质细胞中，GRN敲除导致MERTK mRNA上调，外源PGRN可将其恢复正常。表面等离子共振实验证实PGRN既不直接结合MERTK/AXL蛋白，也不与其配体GAS6相互作用，表明调控发生在转录水平而非蛋白互作层面。

Loss of Mertk rescues microglial disease signature in Grn KO mice, whereas loss of Axl worsens microglia disease phenotype
双敲除小鼠实验获得惊人发现：Mertk缺失完全逆转了Grn^-/-小鼠的疾病相关微胶质细胞(DAM)表型，使细胞数量恢复正常；而Axl缺失反而加剧了炎症反应，增加脂褐素沉积。电镜分析显示，Axl缺失还导致表达Kcnip4的丘脑中间神经元几乎完全消失，这可能是GRN-FTD患者抑制性神经元丢失的重要原因。

Cerebrospinal fluid(CSF) levels of MERTK, but not AXL, are decreased in symptomatic GRN-FTD and other genetic forms of FTD
临床样本分析显示，症状性GRN-FTD患者的CSF中MERTK(而非AXL)水平显著降低，且与PGRN浓度正相关。这一现象在C9ORF72和MAPT突变型FTD中同样存在，提示MERTK可能是多种神经退行性疾病共有的生物标志物。

这项研究首次阐明PGRN-MERTK/AXL轴在神经退行性疾病中的核心作用：PGRN缺失通过不同机制调控MERTK(组成型表达)和AXL(诱导型表达)，导致"免疫检查点"失衡。其中MERTK上调可能是代偿反应，而AXL激活会加剧病理过程。该发现不仅解释了GRN-FTD特有的神经炎症机制，还为开发靶向MERTK/AXL的小分子药物提供了理论依据。值得注意的是，MERTK在CSF中的动态变化可作为疾病转化的标志物，而AXL对中间神经元的保护作用揭示了神经-免疫互作的新维度。这些发现对阿尔茨海默病、中风等多种PGRN相关疾病的治疗具有重要启示意义。