基于哌嗪化学计量的双氟尼柳盐设计：可逆相变调控与溶解性能突破

【编辑推荐】本研究针对双氟尼柳(DIF)水溶性差、生物利用度低的问题，通过质子转移结晶策略设计DIF-哌嗪(PIP)(1:1)/(2:1)盐。晶体结构分析证实羧酸根-哌嗪离子键形成，DIF-PIP(1:1)盐在水中的溶解度和固有溶出速率(IDR)分别提升56.5倍和338.5倍，为NSAID制剂开发提供新思路。

　　

双氟尼柳(DIF)作为经典的非甾体抗炎药(NSAID)，在治疗类风湿性关节炎和骨关节炎中表现出显著疗效，但其水溶性差导致的低生物利用度一直是临床应用的瓶颈。传统解决方案需要高剂量给药，这又增加了胃肠道毒副作用风险。尽管DIF分子中含有羧酸基团(pKa 3.3)这一理想的盐形成位点，但目前已报道的药用盐仅有环丙沙星和诺氟沙星两种，且缺乏对相变控制和溶解-稳定性平衡的系统研究。

针对这一挑战，广西科技基地与人才项目支持的研究团队创新性地选择哌嗪(PIP)作为成盐碱基。PIP不仅是低毒高溶的药用辅料，其六元杂环结构还能赋予抗寄生虫等附加药理活性。研究人员通过质子转移结晶策略，成功制备出两种不同化学计量的DIF-PIP盐(1:1和2:1)，并对其进行了系统的结构表征和性能评价。相关成果发表在《Journal of Molecular Structure》上。

研究采用单晶X射线衍射(SCXRD)解析晶体结构，粉末X射线衍射(PXRD)验证相纯度，差示扫描量热法(DSC)分析热力学性质，傅里叶变换红外光谱(FT-IR)确认质子转移。溶解性能测试涵盖水、pH 6.86和pH 9.18缓冲体系，通过固有溶出速率(IDR)评估制剂潜力。

DIF-PIP (1:1)盐
SCXRD显示该盐由去质子化DIF阴离子与单质子化PIP⁺阳离子组成。羧酸根C-O键长差(Δ=0.045 ?)证实完全质子转移，分子间N-H?O氢键(2.498 ?)形成三维网络。晶体密度(1.391 g/cm³)显著低于API，这与其56.5倍溶解度提升和338.5倍IDR增加直接相关。

DIF-PIP (2:1)盐
该相呈现独特的"三明治"层状结构，DIF二聚体通过C=O?H-N氢键(2.589 ?)连接。虽然溶解度仅提高3.7倍，但其在pH 9.18缓冲液中的稳定性优于(1:1)盐，显示pH依赖性溶解特性。

相变调控
研究发现两种盐在乙酸乙酯中可实现可逆转化，这为制剂工艺中晶型控制提供了明确指导。DSC显示(1:1)盐的熔点(148.7°C)较API降低23°C，印证了晶格能减弱带来的溶解优势。

该研究通过精准的化学计量控制，首次实现了DIF溶解性能的梯度调控。特别是DIF-PIP(1:1)盐创纪录的溶解改善，有望突破现有NSAID制剂的技术瓶颈。其创新价值体现在：(1)利用PIP双碱性位点构建多组分盐；(2)揭示密度-溶解度的反比关系；(3)建立溶剂介导的相变控制方法。这些发现不仅为改善BCS II类药物递送提供了范例，其"一盐双效"(抗炎+抗寄生虫)的设计理念更为组合药物治疗开辟了新途径。Xian-Rui Zhang等研究者强调，该盐型在加速口服制剂崩解方面具有独特优势，后续将开展体内药效学评价以推动临床转化。