基于机械化学法合成查尔酮衍生物的体外与计算机模拟评价：抗菌及抗癌双重机制探索

本研究针对癌症和细菌感染治疗中的耐药性问题，通过机械化学法高效合成查尔酮衍生物CH-01至CH-03，结合体外实验（MCF-7细胞、S. aureus）与计算机模拟（分子对接、MD模拟、MM-PBSA），揭示PBP-3和Erα为关键作用靶点，其中CH-03展现显著抗菌/抗癌潜力，为多靶点药物设计提供新思路。

　　

癌症和细菌感染是全球健康的两大威胁，前者以细胞异常增殖为特征，后者因耐药性加剧治疗难度。现有疗法面临耐药性、副作用等瓶颈，而查尔酮类化合物因其结构可调性和多重生物活性成为研究热点。巴西研究团队通过机械化学法高效合成三种查尔酮衍生物（CH-01至CH-03），结合实验与计算手段探索其双重作用机制。

研究采用机械化学合成（PEG-400辅助）、体外抑菌实验（S. aureus等菌株）、MTT法检测MCF-7细胞毒性，并运用分子对接（AutoDock）、分子动力学（MD）模拟（RMSD/RMSF分析）、结合自由能计算（MM-PBSA）及DFT理论计算，系统评价化合物特性。

化学合成
通过Claisen-Schmidt反应在KOH催化下高效合成查尔酮衍生物，CH-03收率显著高于文献值，证实机械化学法的绿色化学优势。

生物学评价
CH-03对S. aureus抑菌效果突出，且对MCF-7细胞具显著细胞毒性，IC₅₀值优于对照，提示其双功能潜力。

计算机模拟
分子 docking 显示CH-03与PBP-3（青霉素结合蛋白，抗菌靶点）和雌激素受体α（Erα，抗癌靶点）强结合；MD模拟中复合物稳定性通过RMSD（<2.5 ?）、RMSF波动分析及溶剂可及表面积（SASA）验证；MM-PBSA计算结合自由能（-45.2 kcal/mol）并定位关键结合残基。

DFT与药代动力学
前线分子轨道能隙（ΔE=3.1 eV）表明CH-03化学反应活性适中，ADMET预测符合类药五规则，口服生物利用度达76%。

该研究创新性整合实验与计算，阐明查尔酮衍生物通过PBP-3/Erα双靶点发挥作用的分子机制，其中CH-03因合成高效、活性显著且药代特性优良，成为后续开发的先导化合物。成果发表于《Journal of Molecular Structure》，为克服耐药性及多靶点药物设计提供新范式。