2-(噻吩-2-亚甲基)丙二腈的绿色合成、分子互作机制及抗炎活性研究：聚焦COX-2靶向治疗新策略

本研究针对传统非甾体抗炎药(NSAIDs)的胃肠道副作用和COX-2选择性抑制需求，通过超声辅助Knoevenagel反应绿色合成2-(thiophen-2-ylmethylene)malononitrile，结合单晶XRD、TD-DFT计算和分子对接(MD)模拟证实其与COX-2(PDB:6×2j)的稳定结合，体内实验显示其抗炎效果媲美标准药物，为开发新型COX-2抑制剂提供环保型合成方案和理论依据。

　　

炎症反应是机体重要的防御机制，但当其转为慢性过程时，会引发自身免疫疾病、移植排斥等严重后果。环氧化酶(COX)家族中，COX-2的过度表达与炎症密切相关，而现有非甾体抗炎药(NSAIDs)因同时抑制COX-1导致胃肠出血等副作用。传统有机合成方法又面临有毒溶剂污染等问题。针对这些挑战，研究人员开发了基于超声辅助的绿色合成技术，成功制备具有抗炎潜力的2-(噻吩-2-亚甲基)丙二腈，相关成果发表于《Journal of Molecular Structure》。

研究采用超声化学(35kHz)在乙醇中催化噻吩-2-甲醛与丙二腈的Knoevenagel缩合反应，通过UV、¹H/¹³C NMR、HR-MS和单晶XRD完成结构确证。计算化学方面运用TD-DFT分析溶剂化效应，结合MEP、ELF和Hirshfeld表面揭示分子间H?N/C?H相互作用。生物评价采用角叉菜胶诱导的大鼠足跖肿胀模型。

【Procedure for the Synthesis】章节显示，该反应在25℃下15分钟即可完成，收率显著高于传统方法（40%→95%）。【Chemistry】部分证实极性溶剂（如EtOH）能大幅提升反应效率。【Conclusion】指出该化合物通过HOMO-LUMO能隙(4.32eV)表现出良好稳定性，分子对接显示其与COX-2活性位点形成4个氢键，结合能达-8.7kcal/mol。分子动力学(MD)模拟中RMSD<2?、Rg值稳定，证实复合物在100ns内保持构象稳定。体内实验显示其抑制水肿效果与吲哚美辛相当。

该研究创新性地将绿色化学原则贯穿于药物设计全过程：超声技术减少能耗和溶剂用量，计算化学精准预测生物活性，体内外实验验证其治疗潜力。所开发的化合物兼具环境友好性和明确COX-2靶向性，避免了传统NSAIDs的消化道副作用。特别是通过IRI(相互作用区域指示器)和LOL(定域化轨道定位器)等前沿分析方法，首次阐明了噻吩-丙二腈杂化体系的电子分布特征，为后续结构优化提供了理论框架。这项工作不仅为抗炎药物研发提供了新候选分子，更展示了计算驱动型绿色药物设计的可行模式。