手性N,N-配体催化分子内Heck-Matsuda反应不对称合成螺苯并呋喃：催化循环与对映选择性的实验与理论解析

研究人员针对分子内Heck-Matsuda（HM）反应对映选择性机制不明确的问题，通过实验筛选21种N,N-配体并结合DFT计算，揭示双恶唑啉（Box）配体L7通过1,3-钯迁移路径和空间位阻效应实现80:20 er值，为螺环化合物不对称合成提供理论指导。

　　

在有机合成领域，钯催化的Heck反应一直是构建碳-碳键的经典策略，但传统方法依赖昂贵的卤代芳烃且对映选择性控制困难。2010年代Matsuda课题组开创性使用芳基重氮盐替代卤代物，发展出Heck-Matsuda（HM）反应体系，但其分子内不对称版本的研究仍存在两大瓶颈：一是催化循环机制尚未完全阐明，二是现有理论模型无法解释某些对映选择性现象。

针对这些挑战，圣保罗研究基金会支持的研究团队以合成含季碳手性中心的螺苯并呋喃2为目标，开展了系统的实验与理论探索。研究人员首先设计芳基重氮盐1作为亲电试剂，筛选六类21种N,N-配体，发现双恶唑啉（Box）配体L7能以70%收率和80:20对映体比例（er）获得最佳结果。为揭示机制本质，团队采用密度泛函理论（DFT）计算完整解析催化循环：发现氧化加成步骤通过1,3-钯迁移路径而非亲核取代；对映选择性决定步骤的迁移插入过程优先形成R构型产物；β-氢消除则通过C-H_β键与钯的agostic（金属-氢相互作用）实现syn-共平面构象。

关键实验技术包括：1）芳基重氮盐的合成与表征；2）钯催化分子内环化反应条件优化；3）手性高效液相色谱（HPLC）分析对映体比例；4）DFT计算结合非共价相互作用（NCI）和变形-相互作用分析。

【实验部分：合成与对映选择性】
通过条件筛选确立L7为最优配体，其环己基（Cy）基团与底物芳环的空间排斥作用被证实是诱导对映选择性的关键。DFT计算显示Cy基团导致过渡态结构扭曲，从而驱动80:20 er值的形成。

【催化循环机制】
理论计算首次完整描绘分子内HM反应路径：氧化加成经历1,3-钯迁移（能垒比亲核取代低15.3 kcal/mol）；迁移插入步骤的ΔΔG^?为1.8 kcal/mol，与实验er值吻合；β-氢消除需借助agostic作用稳定过渡态；最后碱辅助还原消除再生钯(0)催化剂。

【对映选择性起源】
构象分析揭示L7的Cy基团与底物环戊烯片段产生立体冲突，导致S构型过渡态能垒升高。NCI分析显示范德华斥力是区分对映体的主要因素，这一发现修正了原有分子间反应的选择性模型。

该研究首次通过实验与理论结合的方式阐明分子内HM反应的全催化周期，提出空间位阻主导的对映选择性新机制，为设计新型手性螺环化合物提供方法论指导。论文成果发表于《Journal of Molecular Structure》，不仅解决了该领域长期存在的机理争议，更展示了理论计算在优化不对称催化反应中的强大预测能力，对发展绿色高效的手性合成策略具有重要启示。