新型吡唑基噻唑啉衍生物的合成、分子模拟及抗癌活性评价

本研究针对抗癌药物开发需求，设计合成了一系列噻唑啉-查尔酮(5a-e)及吡唑基噻唑啉(6a-e)杂化分子。通过DFT/B3LYP计算分析前沿分子轨道特性，并选用HepG2和HCT-116癌细胞株评估活性，发现5d、5e和6c对HepG2细胞抑制显著，6e对HCT-116效果最佳。结合分子对接(PDB:6BFN/2HQ6)与SAR研究，揭示了结构-活性关系，为抗癌先导化合物开发提供新思路。

　　

在药物研发领域，杂环化合物因其结构多样性和生物活性备受关注。其中，同时含氮硫杂原子的噻唑环结构广泛存在于维生素B₁和多种上市药物中，而查尔酮骨架则因其α,β-不饱和酮特性展现出广谱药理活性。然而，如何通过合理的分子设计将两类优势结构整合，开发出高效低毒的抗癌药物，仍是当前研究的难点。

Northern Border University的研究团队在《Journal of Molecular Structure》发表研究，通过多步有机合成构建了噻唑啉-查尔酮杂化分子5a-e及其吡唑环化产物6a-e。采用核磁共振(¹H/¹³C NMR)、质谱(MS)等技术表征结构后，运用密度泛函理论(DFT/B3LYP)计算分子轨道能级和偶极矩。体外实验以阿霉素(doxorubicin)为对照，测试了对肝癌HepG2和结肠癌HCT-116细胞的抑制效果，并通过分子对接模拟分析了化合物与靶蛋白(PDB:6BFN/2HQ6)的相互作用模式。

【化学合成】
以硫代乙酰苯胺1为起始原料，与α-卤代酮2经亲核取代反应构建噻唑核心3，再通过Claisen-Schmidt缩合反应引入查尔酮片段5a-e，最终与肼水合物环化获得吡唑基噻唑啉6a-e。

【实验方法】
使用500 MHz核磁共振仪测定结构，DFT计算采用B3LYP/6-31G(d)基组，细胞实验采用MTT法测定IC₅₀，对接软件选用AutoDock Vina。

【研究结果】

1. 化合物5d(4-氯苯基衍生物)和5e(4-溴苯基衍生物)对HepG2细胞抑制率最高，而6e(4-硝基吡唑衍生物)对HCT-116活性最强。
2. 前线轨道分析显示，高活性化合物具有较低的LUMO能级(-1.92至-2.14 eV)，利于与生物靶标相互作用。
3. 分子对接证实6e与2HQ6蛋白的GLU205形成强氢键(结合能-9.8 kcal/mol)，与实验数据高度吻合。

【结论】
该研究首次将噻唑啉、查尔酮和吡唑三种药效团整合，通过系统的SAR研究证实：

1. 苯环4位卤素取代显著增强抗癌活性
2. 吡唑环的硝基修饰可提高对结肠癌的选择性
3. 分子模拟为后续结构优化提供了理论依据
   这项工作不仅拓展了杂环 hybrids的设计策略，更为开发靶向肝癌和结肠癌的新型候选药物奠定了坚实基础。