钙补充剂与特发性肺纤维化风险的前瞻性研究：遗传易感性的调节作用

本研究针对钙补充剂与特发性肺纤维化（IPF）风险的关联尚不明确的问题，基于英国生物银行47万余人队列数据，首次揭示钙补充剂使用使IPF风险增加30%（HR 1.30, 95% CI 1.08-1.57），且男性及高遗传风险人群效应更显著。该发现为IPF预防提供了新靶点，对临床补钙决策具有警示意义。

　　

特发性肺纤维化（IPF）被称为"肺部的不治之症"，这种进行性间质性肺病如同给肺部套上逐渐收紧的"铁丝网"，患者中位生存期仅3-5年。尽管抗纤维化药物能延缓病程，但肺移植仍是唯一根治手段。面对全球IPF发病率持续攀升的严峻形势，除传统风险因素如吸烟、老龄化外，探索新型可干预风险因素迫在眉睫。

钙作为人体含量最丰富的矿物质，其补充剂在防治骨质疏松的同时，近年却被发现可能增加心血管疾病等风险。更引人关注的是，实验室研究提示钙离子可通过钙敏感受体（CaSR）促进肺成纤维细胞活化——这正是IPF发病的核心环节。然而，钙补充剂与IPF的流行病学证据始终空白，且环境因素与遗传背景的交互作用更如"黑箱"待解。

中国研究人员领衔的团队利用英国生物银行（UK Biobank）这一超47万人的大型队列，开展了一项历时12.8年的前瞻性研究。通过基线问卷采集钙补充剂使用数据，结合国际疾病分类第10版（ICD-10）严格界定IPF病例，并构建多基因风险评分（PRS）量化遗传负荷。研究采用Cox比例风险模型校正混杂因素，首次揭示补钙与IPF风险的剂量-反应关系及性别/遗传修饰效应。该成果发表于营养学顶级期刊《The Journal of Nutrition》。

关键技术方法包括：1) 英国生物银行队列的流行病学设计；2) 基于ICD-10代码J48.1的IPF病例确认系统；3) 全基因组关联研究（GWAS）衍生的IPF特异性PRS计算；4) Cox回归模型评估风险比（HR）；5) 相乘交互作用项检验基因-环境交互效应。

【研究结果】
背景特征分析显示，6.78%参与者规律补钙，补钙者多为老年女性且健康行为更佳。中位随访12.82年共确诊1859例IPF。

主要发现：补钙使IPF风险显著提升30%（HR 1.30, 95% CI 1.08-1.57），该关联独立于吸烟等传统风险因素。性别分层显示男性风险增幅更显著（交互P=0.037），暗示性激素可能调控钙代谢通路。

基因-环境交互分析揭示"双重打击"效应：高遗传风险且补钙者IPF风险达低风险非补钙者的3.47倍（95% CI 2.59-4.66），PRS与补钙存在显著相乘交互作用（P<0.001）。

【结论与意义】
该研究开创性提出钙补充剂可能是IPF的新型可干预风险因素，其机制可能涉及：1) 钙离子直接激活肺成纤维细胞CaSR受体；2) 性别特异性钙代谢差异；3) 遗传变异对钙敏感性的调控。临床实践中需权衡补钙的骨骼获益与潜在肺纤维化风险，尤其针对男性及IPF家族史人群。

研究创新点在于首次将营养流行病学与遗传流行病学方法结合，为IPF的精准预防提供"环境-基因"双维度证据链。未来需开展：1) 钙剂型/剂量效应研究；2) CaSR拮抗剂干预实验；3) 钙信号通路与纤维化标志物的分子流行病学探索。这项研究为改写IPF防治指南提供了关键科学依据。