综述：靶向致病性TNF-α/TNFR信号通路恢复类风湿关节炎中Th17/Treg平衡的潜在TNF-α抑制剂

这篇综述系统探讨了TNF-α/TNFR信号通路在类风湿关节炎（RA）中通过调控Th17/Treg细胞失衡促进疾病进展的机制，分析了现有TNF-α抑制剂（如IFX/ADA/ETA）的疗效差异与不良反应（ADR），并展望了靶向TNFR1拮抗/TNFR2激动等精准干预策略的临床转化价值。

　　

引言

类风湿关节炎（RA）是一种以慢性关节炎症和骨破坏为特征的自身免疫疾病，全球患病率约1%。异常活化的免疫细胞（如Th17）与功能缺陷的调节性T细胞（Treg）失衡是核心病理特征。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）作为关键炎性细胞因子，通过结合TNFR1/TNFR2触发不同下游信号，在RA进展中扮演双重角色。

TNF-α/TNFR与TCR信号的协同作用

TNF-α以三聚体形式存在，分为跨膜型（tmTNF-α）和可溶型（sTNF-α）。TNFR1广泛表达，主要介导促炎信号（如NF-κB、MAPK激活），而TNFR2选择性表达于Treg等细胞，参与免疫稳态维持。研究发现，TNF-α/TNFR信号能与T细胞受体（TCR）协同增强CD4⁺T细胞活化，其中Sharpin蛋白通过泛素化TCRζ链促进T细胞异常增殖，这一过程可被TNF-α阻断剂逆转。

TNF-α/TNFR信号导致Th17/Treg失衡

Th17分化促进炎症
RA患者外周血Th17比例显著升高，其分泌的IL-17A和IL-22直接驱动滑膜炎症和骨破坏。TNF-α通过TNFR1激活NF-κB和JNK通路，促进Th17代谢重编程（如增加线粒体质量）和IL-17A分泌。动物实验显示，TNFR1缺失小鼠的Th17分化明显受抑。

Treg功能调控依赖TNFR2
RA患者Treg数量减少且Foxp3⁺细胞功能受损。TNF-α/TNFR2信号通过PI3K-Akt和STAT5途径增强Treg扩增与抑制功能，而过度炎症环境（如IL-6存在）会通过NF-κB/p65下调Foxp3表达。值得注意的是，tmTNF-α与TNFR2的相互作用能诱导Treg产生IL-2，进一步抑制Th17分化。

TNF-α抑制剂对Th17/Treg平衡的影响

单抗类药物表现差异

• 英夫利昔单抗（IFX）：降低Th17比例，恢复Treg的Foxp3磷酸化水平
• 阿达木单抗（ADA）：通过TNFR2增强Treg与单核细胞互作，提升IL-2/STAT5信号
• 依那西普（ETA）：因同时阻断TNFR1/2，对Treg调节效果不稳定

不良反应与机制
约30%患者因感染或自身免疫反应停药，主要源于非选择性抑制TNFR2导致的Treg功能缺陷。例如，IFX治疗可能引发潜伏结核复发，而ETA相关狼疮风险较低。

新型干预策略

前沿研究聚焦精准调控：

1. TNFR1拮抗剂：如DMS5540抗体在CIA模型中特异性抑制炎症并增强Treg活性
2. TNFR2激动剂：融合蛋白EHD2-sc-mTNF_R2可促进Treg稳定性
3. 小分子化合物：CP201通过阻断TRAF2-TRADD互作选择性抑制TNFR1信号
4. 双靶点融合蛋白：同时靶向TNF-α和IL-17A的DTF较ETA更有效平衡Th17/Treg

结论与展望

未来RA治疗需兼顾TNF-α促炎阻断与免疫保护功能留存。CAR-Treg疗法（临床试验NCT06201416）等创新手段为恢复T细胞稳态提供新思路。精准干预TNFR1/TNFR2信号差异将为开发高效低毒的TNF-α抑制剂开辟道路。