基于治疗药物监测与群体药动学的帕罗西汀治疗参考范围界定及高剂量停药策略优化

本研究针对帕罗西汀非线性药动学(PK)特性导致的高剂量治疗风险与停药难题，通过整合治疗药物监测(TDM)与群体药动学(PPK)技术，建立了中国精神疾病患者的帕罗西汀PPK模型，揭示了剂量、性别与剂型对药动学参数的关键影响，首次提出性别特异性治疗参考范围（男性15–125?ng/mL，女性30–210?ng/mL），并创新性设计高剂量（60?mg/d）阶梯式减停方案，为临床个体化用药与安全停药提供循证依据。

　　

帕罗西汀作为临床常用的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，虽能有效治疗抑郁症、强迫症等精神疾病，但其独特的非线性药动学特性却暗藏隐患——随着剂量增加，药物对代谢酶CYP2D6的自我抑制会引发血药浓度"滚雪球"式上升。这种特性使得高剂量治疗时患者血药浓度常突破指南推荐范围，而突然停药又易诱发严重的抗抑郁药停药综合征(ADDS)。更棘手的是，现有治疗参考范围主要基于西方人群数据，中国患者的个体化用药始终缺乏精准"路标"。

广州医科大学附属脑科医院的研究团队决心破解这一临床困局。他们通过分析360名精神疾病住院患者的645次治疗药物监测(TDM)数据，首次构建了中国人群帕罗西汀群体药动学(PPK)模型。研究发现每日剂量和性别显著影响表观清除率(CL/F)，而剂型则决定表观分布容积(V/F)。基于模型模拟，团队划定了性别特异性治疗窗：男性15–125?ng/mL，女性30–210?ng/mL，这一范围较传统指南更贴合中国患者实际需求。

研究采用三大关键技术：1）基于非线性混合效应建模(NONMEM)的一室PPK模型构建；2）纳入剂量、性别、剂型等协变量的逐步回归分析；3）蒙特卡洛模拟评估不同减量方案的血药浓度波动。这些方法使研究者能精准捕捉中国人群的PK特征差异。

【Subjects and data collection】
回顾性纳入2019-2024年接受帕罗西汀治疗的精神科住院患者，收集其人口统计学资料、生化指标及TDM数据，涵盖速释片与缓释片两种剂型（10-60?mg/d）。

【PPK model for paroxetine】
建立的一室模型显示，日剂量每增加10?mg，CL/F下降13.7%；女性CL/F比男性低28.5%，缓释剂型V/F比速释剂型高1.8倍。

【Discussion】
模型验证证实帕罗西汀在中国人群呈现更显著的非线性PK特征。性别差异可能与CYP2D6活性相关，而缓释剂型更高的V/F提示需调整等效剂量。

【Conclusion】
研究创新性提出"先快后慢"的高剂量减停策略：前4周每周减10?mg，后8周每周减5?mg，模拟显示该方案可使血药浓度平稳降至治疗窗下限，较传统方案降低54%的ADDS风险。

这项发表于《Journal of Pharmaceutical Sciences》的研究，不仅填补了中国人群帕罗西汀PK参数的空白，其开发的减量"导航图"更直击临床痛点。特别值得注意的是，30%女性患者在40?mg/d剂量时血药浓度已超传统上限，这提示现行剂量推荐可能存在性别盲区。研究者强调，对于长期高剂量治疗患者，应当采用TDM指导的"量体裁衣"式停药，避免陷入"减药越快、反弹越猛"的恶性循环。该成果为精神科个体化治疗提供了兼具科学性与实操性的中国方案。