PLGA纳米载体递送中药川楝素实现口腔鳞癌高效治疗：机制探索与临床转化潜力

针对口腔鳞癌(OSCC)传统化疗药物疗效不足、副作用大的问题，福建医科大学团队创新性地采用聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)纳米载体负载中药活性成分川楝素(TSN)，构建了TSN-PLGA NPs递送系统。研究证实该纳米制剂通过增强药物溶解度、延长血液循环时间，显著抑制OSCC细胞增殖并诱导S期周期阻滞，其作用机制涉及JAK/STAT和PI3K-Akt信号通路调控。动物实验显示纳米制剂在CDX和PDX模型中均表现出优异抗肿瘤效果且无显著毒性，为OSCC靶向治疗提供了新策略。

　　

口腔鳞状细胞癌(OSCC)占头颈部恶性肿瘤的90%，五年生存率不足60%，传统化疗存在疗效有限、毒性大等瓶颈。中药川楝素(Toosendanin, TSN)虽展现广谱抗癌潜力，却受限于水溶性差(绝对生物利用度仅9.9%)和肝毒性问题。如何突破这些限制实现高效低毒治疗，成为亟待解决的科学难题。

福建医科大学的研究团队独辟蹊径，将生物可降解材料聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid), PLGA)与TSN结合，开发出TSN-PLGA纳米颗粒(TSN-PLGA NPs)。这种直径135.48±0.37 nm的球形颗粒通过双乳化-溶剂蒸发法制备，具有负电性表面(Zeta电位-18.33 mV)和88.23%的高包封率。酸性环境(pH 5.4)下36小时释放85%药物，显著优于游离TSN，印证了其肿瘤微环境响应特性。

研究采用三大关键技术：1) 纳米载体表征技术(动态光散射、电镜观察)；2) 多模型验证体系(细胞系来源CDX模型+保留肿瘤微环境的PDX模型)；3) 多组学分析(RNA测序揭示JAK/STAT等通路调控机制)。

主要发现如下：
细胞水平验证
CCK-8检测显示TSN-PLGA NPs对CAL27和HN6细胞的IC₅₀分别为8.1 nM和13.1 nM，较游离TSN效力提升2-3倍。EdU实验证实5 nM纳米制剂即可显著抑制DNA复制，且10 nM TSN-PLGA NPs的抑瘤效果优于等剂量游离药物(p<0.05)。流式细胞术揭示其通过阻滞细胞于S期(比例从19.2%升至27.2%)和激活凋亡发挥双重抗癌作用。

机制深度解析
RNA测序发现487个共同差异基因，qPCR验证JUN、PCSK9等促凋亡基因显著上调。基因集富集分析(GSEA)显示JAK/STAT通路核心基因持续高表达，Western blot证实纳米制剂可有效抑制STAT3磷酸化。这与既往报道TSN通过WWOX基因抑制JAK/STAT通路的发现形成机制互补。

动物模型突破
在CDX模型中，TSN-PLGA NPs组肿瘤抑制率(64.70%)显著优于5-氟尿嘧啶(41.17%)。更具临床相关性的PDX模型进一步验证：第三代移植瘤治疗后，纳米制剂组肿瘤重量降低66.10%，Ki-67阳性率下降且p-STAT3表达显著抑制(p<0.01)。TUNEL染色显示广泛凋亡区域，而心肝肾等重要器官未现病理损伤，证实其良好安全性。

这项研究的意义在于：1) 首次将PLGA纳米技术应用于TSN的OSCC治疗，解决天然药物递送难题；2) 通过CDX-PDX双模型验证，增强临床转化可信度；3) 阐明JAK/STAT和PI3K-Akt双通路调控机制，为联合用药提供靶点。正如通讯作者Ye Wu*强调，该研究"为OSCC化疗候选药物开发提供了新思路"，未来可探索与其他靶向药物的联用策略。论文发表于《BMC Complementary Medicine and Therapies》，为中药现代化研究提供了纳米技术改造的典范。