Bexmarilimab联合阿扎胞苷治疗高危骨髓增生异常综合征及难治性急性髓系白血病的I/II期临床试验：剂量递增阶段结果与机制探索

针对高危骨髓增生异常综合征(MDS)和难治性急性髓系白血病(r/r AML)患者缺乏有效治疗方案的临床困境，研究者开展了一项多中心I/II期临床试验，评估Clever-1抑制剂Bexmarilimab联合阿扎胞苷的安全性与疗效。结果显示该组合疗法未出现剂量限制性毒性，推荐扩展剂量为6.0 mg/kg，客观缓解率达45%，为免疫调节联合表观遗传治疗提供了新策略。

　　

在血液系统恶性肿瘤领域，高危骨髓增生异常综合征(MDS)和复发难治性急性髓系白血病(r/r AML)始终是临床治疗的棘手难题。当前标准治疗方案——高强度化疗或低甲基化药物(HMA)如阿扎胞苷，虽能使部分患者获益，但总体缓解率不足20%，且对HMA无应答者的中位生存期仅4-6个月。更严峻的是，这类疾病常伴随免疫抑制性肿瘤微环境(TME)，其中Clever-1（一种在髓系白血病细胞高表达的免疫检查点分子）通过抑制抗原呈递和T细胞功能促进免疫逃逸。

针对这一困境，芬兰和美国六家研究中心联合开展了这项开创性研究。研究者创新性地将靶向Clever-1的全人源化IgG4单抗Bexmarilimab与阿扎胞苷联用，旨在通过双重机制——既直接杀伤肿瘤细胞又重塑免疫微环境。这项发表于《The Lancet Haematology》的研究首次证实，该组合疗法安全性可控，在33例患者中客观缓解率达45%，为缺乏治疗选择的患者带来了新希望。

研究采用多中心单臂I/II期设计，关键技术包括：1) 基于贝叶斯最优区间设计的剂量递增方案（1.0/3.0/6.0 mg/kg每周静脉注射）；2) 采用修订版国际预后评分系统(IPSS-R)≥3.5分（美国）或≥3.0分（欧盟）严格筛选高危MDS患者；3) 通过流式细胞术监测Clever-1表达与免疫细胞亚群变化；4) 依据CTCAE v5.0标准评估剂量限制性毒性(DLT)。

研究结果
安全性分析：中位随访6.2个月期间未达到最大耐受剂量(MTD)，推荐II期扩展剂量为6.0 mg/kg。3-4级治疗相关不良事件主要为发热性中性粒细胞减少(24%)和贫血(21%)，仅6%与Bexmarilimab直接相关。值得注意的是，1例出现5级噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)的免疫相关死亡。

疗效数据：整体客观缓解率(ORR)达45%（95%CI 28-62），且各剂量组响应均匀。特别在HMA难治性MDS亚组中观察到持续缓解，提示Clever-1阻断可能逆转治疗抵抗。

机制探索：研究证实Clever-1高表达与不良预后相关，而Bexmarilimab通过促进巨噬细胞向促炎表型转化，增强CD8⁺T细胞浸润，这与临床响应呈正相关。

结论与展望
该研究突破性地证实：靶向Clever-1的免疫调节可安全增强阿扎胞苷的抗白血病效果。其重要意义在于：1) 首次将髓系免疫检查点抑制剂成功推进至临床阶段；2) 为HMA无应答者提供潜在挽救方案；3) 通过STAB1（编码Clever-1）表达谱筛选可能获益人群。当前II期试验正在HMA难治性MDS患者中推进，未来需探索生物标志物指导的精准治疗策略。

（注：所有数据均源自原文，作者利益声明显示研究由Faron Pharmaceuticals资助，多位作者披露与药企合作关系）