外周血DNA甲基化特征预测克罗恩病患者生物治疗反应的开发与验证：一项表观基因组关联研究

为解决克罗恩病生物治疗原发性无应答的临床难题，荷兰阿姆斯特丹大学医学中心等机构开展了一项表观基因组关联研究（EWAS），通过机器学习分析外周血DNA甲基化标记，成功构建了预测vedolizumab（AUC 0.87）和ustekinumab（AUC 0.89）治疗反应的模型，其性能优于现有临床决策支持工具（CDST），为个体化用药提供了新策略。

　　

克罗恩病（Crohn's disease）是一种与环境、微生物群和免疫系统紊乱密切相关的慢性炎症性肠病（IBD），尽管抗TNF（如adalimumab）、抗整合素（vedolizumab）和抗IL-12/23（ustekinumab）等生物制剂已广泛应用，但仅约1/3患者能达到持续内镜缓解。当前治疗方案选择依赖"试错法"，导致疾病进展风险增加。如何精准预测药物反应成为临床亟待解决的难题。

荷兰阿姆斯特丹大学医学中心与英国牛津大学约翰·拉德克利夫医院合作，开展了名为EPIC-CD的表观基因组关联研究。团队收集了273例成人克罗恩病患者（发现队列183例，验证队列90例）治疗前外周血样本，采用表观基因组DNA甲基化分析和转录组基因表达检测技术，结合稳定性选择梯度提升（stability selected gradient boosting）机器学习算法，开发了基于DNA甲基化标记的预测模型。

研究结果
发现队列：

• 鉴定出与adalimumab（18个标记）、vedolizumab（25个标记）和ustekinumab（68个标记）联合内镜与临床/生化反应相关的甲基化特征，AUC分别为0.86、0.87和0.89。
  验证队列：
• vedolizumab（AUC 0.75）和ustekinumab（AUC 0.75）模型显著优于CDST工具（AUC 0.56和0.66），但adalimumab模型失效（AUC 0.25）。
• 既往抗TNF暴露会降低vedolizumab（AUC 0.66）和ustekinumab（AUC 0.63）模型的准确性。

讨论与意义
该研究首次证实外周血DNA甲基化特征可预测克罗恩病患者对vedolizumab和ustekinumab的治疗反应，尤其在生物制剂初治患者中表现优异。甲基化模型突破了现有CDST工具的局限性，为临床实现"精准用药"提供了新思路。目前该预测模型已进入多中心随机临床试验验证阶段。研究同时揭示抗TNF治疗史可能通过表观遗传修饰影响后续药物反应，这一发现为理解治疗耐药机制提供了新视角。论文发表于《The Lancet Gastroenterology & Hepatology》，由The Leona M and Harry B Helmsley Charitable Trust资助。