天花疫苗与Mpox感染对交叉保护性免疫的影响：一项多队列观察性研究揭示抗体效应功能与T细胞记忆的协同作用

为解决天花疫苗对相关正痘病毒交叉保护机制不清的问题，研究人员开展多队列研究，比较Dryvax和JYNNEOS疫苗及mpox感染后的免疫反应。发现疫苗诱导的抗体效应功能（如补体介导中和）可克服抗原距离限制，T细胞交叉反应持续长达80年，为改进疫苗设计提供关键依据。

　　

在全球消灭天花40年后，正痘病毒(orthopoxvirus)家族的新成员Mpox病毒（原猴痘病毒）突然在2022年引发跨国疫情，其传播模式和临床表现与既往认知大相径庭。更令人担忧的是，2024年刚果等地爆发的I型Mpox毒株致死率高达4-11%，被WHO列为国际关注的突发公共卫生事件。虽然现有的天花疫苗被认为能提供交叉保护，但第一代疫苗Dryvax存在安全隐患，第三代疫苗JYNNEOS的免疫持久性未知，且两者对抗抗原距离较远的Mpox病毒的效果缺乏系统评估。这些悬而未决的问题，使得理解疫苗诱导的交叉保护机制成为当务之急。

耶鲁大学等机构的研究人员开展了一项跨越美国、巴西和葡萄牙的多中心队列研究，通过对四种人群（40-80年前接种Dryvax者、近期接种JYNNEOS者、双重接种者及Mpox康复者）的378份样本分析，揭示了疫苗诱导交叉免疫的分子机制。这项发表在《The Lancet Microbe》的研究首次阐明抗体效应功能和T细胞记忆在对抗不同正痘病毒中的协同作用。

研究采用多学科技术方法：通过ELISA定量系统性和黏膜抗体反应；采用空斑减少中和试验(PRNT)评估直接和补体增强的中和活性；运用流式细胞术分析T细胞活化标志物(CD69/CD137/OX-40)；结合生物信息学分析病毒抗原序列差异。样本来自四个特征明确的队列，包括87名Dryvax接种者、62名JYNNEOS接种者、29名双重接种者和68名Mpox感染者。

【抗体反应特征】研究发现Dryvax和JYNNEOS均能诱导针对疫苗病毒(VACV)和Mpox病毒抗原的抗体，但反应模式显著不同。最强烈的抗体应答针对保守性较低的胞外病毒体抗原B5/A33（Dryvax组85%阳性，JYNNEOS组98%阳性）。值得注意的是，双重接种者表现出最强的交叉反应，抗Mpox病毒IgG水平比单种疫苗组高2-3倍。然而这些抗体在JYNNEOS接种后6-11个月内迅速衰减至基线。

【中和能力局限】尽管血浆中存在高浓度抗Mpox病毒抗体，其中和活性却严格遵循"抗原距离法则"：对疫苗病毒中和效价最高（PRNT₅₀ 2.5），近缘的牛痘病毒(CPXV)次之（PRNT₅₀ 1.8），而对Mpox病毒的中和活性最弱（PRNT₅₀仅1.2）。结构分析发现，Mpox病毒E8L蛋白的Thr146Met和A35R蛋白的Gln117Lys等关键位点突变可能阻碍抗体结合。

【补体的关键作用】研究首次揭示补体介导的中和(complement-mediated neutralisation)能显著提升对Mpox病毒的中和效率，使效价提高约50%。这一发现解释了为何针对胞外病毒体抗原（如B5/A33）的抗体虽不能直接中和，却仍能通过Fc效应功能提供保护。

【免疫记忆的时空规律】Dryvax展现出惊人的持久性，接种80年后仍可检测到中和抗体，且奇怪的是中和能力随年龄增长而增强——80岁以上组对VACV的PRNT₅₀达3.2，显著高于年轻组。相比之下，交叉反应性抗体（抗CPXV和MPXV）则保持稳定水平。T细胞反应则呈现不同规律：CD4⁺和CD8⁺T细胞对正痘病毒和Mpox病毒肽池的交叉反应可持续70年，但功能活性（IFN-γ分泌）随年龄增长而下降。

这项研究颠覆了对抗原距离决定交叉保护的传统认知，证明抗体效应功能和T细胞记忆能协同克服序列差异带来的限制。其临床意义在于：首先，解释了为何现有疫苗对Mpox的保护率（86%）高于其中和抗体水平预测值；其次，表明针对保守抗原（如L1/M1）的疫苗设计可能比现行方案更有效；最后，为面临免疫衰老的老年人群的加强接种策略提供依据。这些发现不仅为改进正痘病毒疫苗指明方向，也为应对未来可能出现的其他痘病毒威胁提供了免疫学框架。