不同来源人尿液干细胞通过激活自噬和修复足细胞线粒体功能改善糖尿病肾病

推荐：为解决糖尿病肾病(DN)治疗难题，南昌大学第一附属医院团队系统评估了健康青年(hUSC-HY)、健康老年(hUSC-HE)和DN患者(hUSC-DN)来源的人尿液干细胞(hUSCs)特性。研究发现早期传代hUSCs通过抑制PI3K/AKT/mTOR和ERK/mTOR通路激活自噬，并转移功能性线粒体至受损足细胞，显著改善DN小鼠肾功能。该研究为DN个体化治疗提供了新策略。

　　

糖尿病肾病(DN)作为糖尿病最严重的微血管并发症之一，全球发病率持续攀升，目前已成为终末期肾病的主要诱因。尽管现有治疗手段如血糖控制、透析和肾移植等能暂时缓解症状，但存在供体短缺、长期并发症等瓶颈。更棘手的是，持续高血糖会引发足细胞代谢紊乱和凋亡，导致肾小球基底膜增厚和系膜细胞增生，最终造成不可逆的肾损伤。面对这一临床困境，具有多向分化潜能和免疫调节功能的间充质干细胞(MSCs)展现出治疗潜力，但传统MSCs来源如骨髓、脐带等存在取材创伤大、扩增能力有限等缺陷。

南昌大学第一附属医院的研究团队另辟蹊径，将目光投向了一种新型干细胞——人尿液来源干细胞(hUSCs)。这种源自肾脏的干细胞不仅可通过无创方式获取，还具有强大的增殖能力和自体移植优势。然而，供体年龄和疾病状态是否会影响hUSCs的生物学特性？不同来源hUSCs治疗DN的效果和机制是否存在差异？这些关键问题尚未得到解答。

研究人员采用多学科技术手段展开攻关：通过尿液样本分离培养获得健康青年(hUSC-HY)、健康老年(hUSC-HE)和III-IV期DN男性患者(hUSC-DN)三种干细胞；运用细胞形态学观察、CCK-8增殖实验、流式细胞术和β-半乳糖苷酶染色系统评估生物学特性；建立链脲佐菌素诱导的DN小鼠模型进行体内治疗实验；采用高糖损伤的小鼠足细胞系(MPC5)进行体外机制研究；通过透射电镜、Western blot等技术分析自噬激活和线粒体功能变化。

研究结果揭示：在早期传代阶段(P3-P5)，三种hUSCs均呈现典型的"米粒样"形态和相似的增殖、分化能力，但hUSC-DN形成细胞集落时间最短(仅3天)。值得注意的是，传代超过5次后，hUSC-HE和hUSC-DN开始出现衰老表型。在DN小鼠模型中，早期传代hUSCs均能显著降低尿蛋白/肌酐比值，改善肾小球硬化和足细胞损伤。机制研究发现，hUSCs条件培养基(CM)可显著抑制高糖诱导的MPC5细胞凋亡，其作用通过双重通路实现：一方面通过抑制PI3K/AKT/mTOR和ERK/mTOR信号轴激活自噬；另一方面通过线粒体转移直接修复受损足细胞的线粒体功能。透射电镜观察到hUSCs与MPC5细胞间形成纳米管样结构，证实了线粒体的直接传递。

这项发表在《Life Sciences》的研究具有多重意义：首次系统比较了不同年龄和疾病状态供体来源hUSCs的生物学差异，为临床选择合适传代细胞提供了依据；阐明了hUSCs通过"自噬激活-线粒体修复"双途径保护足细胞的具体机制；验证了尿液干细胞作为DN个体化治疗新来源的可行性。特别值得注意的是，即使是DN患者自身的hUSCs，在早期传代阶段仍保持良好治疗效果，这为开发"自体细胞治疗"方案奠定了理论基础。该研究由Jie-Zhou、Ya-Yi Lin等学者共同完成，获得江西省科技厅和国家自然科学基金等项目资助。