Rab26通过促进eEF1A的溶酶体转运与降解缓解心肌肥厚和心脏重构

本研究针对病理性心肌肥厚和心脏重构的分子机制展开探索，发现Rab26蛋白在心力衰竭模型中显著下调。通过构建心脏特异性Rab26过表达和敲除小鼠模型，结合TAC手术诱导的心肌肥厚模型，研究人员揭示Rab26通过促进eEF1A的溶酶体转运与降解，改善心脏功能并抑制纤维化。该发现为心血管疾病治疗提供了新靶点——Rab26-eEF1A轴。

　　

心脏疾病是全球死亡的主要原因之一，其中病理性心肌肥厚和心脏重构是心力衰竭、心律失常和心源性猝死的重要诱因。当心脏面临高血压、瓣膜病或基因突变等压力时，心肌细胞会通过增大体积、纤维化和凋亡等"不良适应"方式应对，最终导致心脏泵血功能衰竭。尽管科学家们已发现Ras超家族小G蛋白（如Rab4、Rab7）在心血管疾病中的作用，但Rab26这一调控溶酶体运输和自噬的关键分子，其在心脏疾病中的功能仍是一片迷雾。

南昌大学第一附属医院的研究团队在《Life Sciences》发表的研究揭开了这一谜题。他们发现，在横向主动脉缩窄术（TAC）诱导的心力衰竭小鼠模型中，Rab26蛋白水平显著降低，但mRNA却保持稳定。通过AAV9-cTnT载体实现心脏特异性Rab26过表达，或构建Rab26敲除小鼠，结合超声心动图、组织学分析和分子互作实验，研究人员证明Rab26能改善心脏功能、减少纤维化和心肌细胞凋亡。机制上，Rab26像"分子快递员"一样，将促进蛋白质合成的延伸因子eEF1A（eukaryotic elongation factor 1A）运送到溶酶体降解。当eEF1A被沉默时，Rab26的心脏保护作用消失，证实Rab26-eEF1A轴是调控心肌肥厚的关键开关。

研究采用的关键技术包括：TAC手术建立小鼠心肌肥厚模型、AAV9-cTnT介导的心脏特异性基因操作（过表达Rab26或敲低eEF1A）、蛋白质免疫印迹和qPCR检测分子表达、免疫荧光共定位分析亚细胞分布，以及蛋白酶体/溶酶体抑制剂处理等生化实验。

【Rab26蛋白在心力衰竭中下调】
蛋白质印迹显示TAC手术组Rab26蛋白水平较假手术组降低约60%，但mRNA无差异。人类衰竭心脏样本验证了这一现象，提示Rab26可能通过翻译后调控参与疾病进程。

【Rab26过表达改善心脏功能】
超声检测显示，Rab26过表达组小鼠的射血分数（EF%）和短轴缩短率（FS%）较对照组提高30%，心脏重量/胫骨长度比下降25%。Masson染色显示胶原沉积减少40%，证实其抗纤维化作用。

【Rab26缺失加剧心脏损伤】
敲除Rab26使TAC小鼠的心肌细胞横截面积增大1.8倍，凋亡细胞数量增加3倍，线粒体碎片化加剧，证明Rab26缺失会加速病理性重构。

【Rab26促进eEF1A溶酶体降解】
免疫共沉淀和双荧光标记实验发现Rab26与eEF1A直接结合。使用溶酶体抑制剂氯喹（CQ）处理时，eEF1A降解被阻断；而蛋白酶体抑制剂MG132无此效果，证实降解途径的特异性。

这项研究首次阐明Rab26通过"捕获-运输-降解"三部曲调控eEF1A的分子机制：Rab26在GTP结合状态下与eEF1A形成复合物，将其锚定至溶酶体膜，最终通过组织蛋白酶（cathepsin）完成降解。这一发现不仅解释了为何Rab26能同时改善心肌肥厚、纤维化和细胞凋亡——因为eEF1A作为蛋白质合成核心因子，其过度积累会激活多条促肥厚通路；更重要的是为临床提供了新思路：通过药物靶向Rab26-eEF1A轴，或可开发出既能缓解症状又能逆转病理改变的新型疗法。正如作者Xiang Wang团队强调的，该机制区别于传统自噬途径，代表了一类全新的蛋白质稳态调控模式，为心血管疾病治疗开辟了原创性研究方向。