综述：分子印迹聚合物表面增强拉曼光谱传感器在癌症生物标志物检测中的应用：从研发到市场

这篇综述系统阐述了分子印迹聚合物（MIP）与表面增强拉曼光谱（SERS）协同技术在癌症生物标志物检测中的突破性进展。通过整合等离子体纳米结构（NSs）的SERS效应与MIP的"锁-钥"特异性识别机制，该技术实现了10-15 mol/L级超高灵敏度检测，为早期癌症诊断提供了革命性工具。文章深入探讨了传感器设计原理、临床转化挑战及专利布局，为跨学科研究提供重要参考。

　　

Abstract
分子印迹聚合物（MIP）与表面增强拉曼光谱（SERS）的融合技术正在重塑癌症诊断格局。这种创新方法通过等离子体纳米结构的局域表面等离子体共振（LSPR）效应将检测灵敏度提升至单分子水平，同时借助MIP的仿生识别能力实现"指纹级"特异性。在癌症年新增病例预计达2890万的严峻形势下，该技术为突破传统ELISA纳米级检测限、克服PCR技术复杂性提供了全新解决方案。

Introduction
当前癌症诊断面临的核心矛盾在于：临床亟需能在结构变化前捕捉分子异常的检测手段。传统免疫分析法受限于抗体稳定性，而MIP展现出惊人的耐候性——在120°C高温或强酸环境中仍保持90%以上结合活性。SERS技术则通过金纳米棒（Au NRs）产生的电磁场增强效应，将拉曼信号放大¹⁰⁶-¹⁰⁸倍。当两者结合时，MIP如同"分子捕手"将靶标富集在SERS热点区域，使前列腺特异性抗原（PSA）的检测限降至0.15 pg/mL。

Molecularly imprinted polymers (MIPs)
MIP的制备堪称分子尺度的雕塑艺术。以癌胚抗原（CEA）为模板时，通过丙烯酰胺单体与EGDMA交联剂在紫外引发下形成具有精确空腔的聚合物网络。关键突破在于引入4-乙烯基苯硼酸作为功能单体，其硼酸基团与糖蛋白的顺式二醇可逆结合，使解离常数（K_d）达到10^-11 M，媲美天然抗体。最新研究显示，采用热响应性N-异丙基丙烯酰胺制备的MIP，能在37°C触发"收缩-捕获"机制，将CA125捕获效率提升300%。

Surface enhanced Raman spectroscopy (SERS)
SERS基底的设计犹如构建光学天线阵列。当金纳米星（Au NSs）的尖端间距<5 nm时，产生的"闪电杆效应"可使电磁场增强因子突破10⁹。特别值得注意的是，核壳结构Fe₃O₄@Au纳米粒子兼具磁富集与SERS增强双重功能，在检测循环肿瘤DNA时展现独特优势。最新开发的"三明治结构"传感器采用MIP/Ag纳米线/石墨烯异质结，其电荷转移共振使拉曼信号再增强5个数量级。

MIPs-based SERS sensors for cancer biomarker detection
在乳腺癌标志物HER2检测中，双模板MIP策略取得突破性进展。通过同时印迹HER2蛋白表位肽和糖链结构，成功将交叉反应率从35%降至2%以下。更巧妙的是，研究人员将罗丹明6G标记在MIP空腔底部，当目标蛋白结合时会引发荧光共振能量转移（FRET），实现SERS与荧光双模式验证。针对肝癌标志物AFP的检测，采用可抛式纸基SERS芯片将检测成本压缩至0.5美元/次。

Prospects and challenges of MIP commercialization
当前产业化面临三大"死亡谷"挑战：纳米压印工艺的批次差异导致传感器RSD>15%；血清样本中白蛋白的非特异性吸附造成假阳性；以及激光聚焦系统的小型化难题。值得关注的是，美国NanoMIP公司开发的微流控合成平台已将生产一致性提升至CV<5%。专利分析显示，2018-2023年MIP-SERS相关专利申请量增长400%，其中中国团队在纸基传感器领域占比达62%。

Conclusions
MIP-SERS技术正站在临床转化的临界点。下一代传感器将聚焦三大方向：① 人工智能辅助的拉曼图谱解析算法；② 可穿戴式连续监测设备；③ 自供电微纳系统集成。随着德国默克公司启动首个III期临床试验，这项曾被《Nature》称为"液体活检2.0"的技术，或将在五年内改写癌症早筛指南。