BRCA1/2双杂合携带者双侧乳腺癌独立发生的"二次打击"事件机制研究

日本学者针对BRCA1/2双杂合携带者(GDH)双侧乳腺癌的致癌机制开展研究，通过RT-PCR和61基因panel测序技术，首次揭示左右乳腺肿瘤分别通过BRCA1 LOH和BRCA2/APC双重失活的不同致癌途径，为HBOC个体化诊疗提供重要分子依据。

　　

在遗传性乳腺癌卵巢癌综合征(HBOC)研究领域，BRCA1/2双杂合携带者(GDH)的致癌机制始终是未解之谜。这类罕见患者仅占HBOC人群的0.5%，其双侧乳腺癌是否遵循相同分子路径更是悬而未决的课题。日本顺天堂大学等机构的研究团队在《Breast Cancer》发表突破性发现，通过一例49岁右乳癌和55岁左乳癌患者的分子解剖，首次绘制出双杂合背景下肿瘤演化的差异化蓝图。

研究团队采用多学科技术联合作战：从福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)标本激光显微切割获取肿瘤DNA，经尿嘧啶DNA糖基化酶(UNG)处理消除测序假象；通过61基因panel(含BRCA1/2)深度测序揭示体细胞突变谱；创新性利用嘌呤霉素处理T细胞结合RT-PCR技术，破解了BRCA1剪接变异c.5193+2dup导致外显子19整体跳读的致病谜团。

分子侦探破解遗传密码

研究首先确认患者携带BRCA1 c.5193+2dup和BRCA2 p.Arg2318Ter双变异。RT-PCR显示变异引发BRCA1外显子19跳读，产生截短蛋白p.Trp1718Serfs*2，破坏BRCT结构域功能。这一发现将Myriad公司判定的"可能致病"升级为明确致病等级。

右乳癌的BRCA1单路径

右乳癌呈现典型的BRCA1通路特征：杂合性缺失(LOH)导致野生型等位基因丢失，而BRCA2变异等位基因完全消失却保留野生型。这种"单线作战"模式与经典Knudson假说完美吻合。

左乳癌的BRCA2-APC联合作战

左乳癌展现出更复杂的分子景观：除BRCA2新发p.Trp2626突变(VAF 15%)外，APC基因p.Arg2204突变(VAF 80%)的强势介入，构成"双基因围剿"的特殊致癌模式。这种APC高频突变可能推动肿瘤恶性进展。

这项研究颠覆了双杂合致癌的传统认知，证明即便同一患者，不同乳腺肿瘤也可通过独立路径演化。临床启示深远：BRCA1/2双杂合患者的肿瘤分子分型不能简单推定，需个体化分析；APC等非BRCA基因的参与可能影响治疗响应。研究团队建立的FFPE样本回溯分析方案，为类似罕见病例研究提供了技术范本。

该发现对遗传咨询具有双重价值：既警示双杂合家族可能存在复杂致癌模式，又为变异解读树立典范——通过实验验证将"可能致病"升级为明确致病。随着多基因检测普及，这种精准解析多重变异协同效应的研究，将成为癌症基因组学的重要发展方向。