综述：生成式人工智能在药物发现和蛋白质设计中的应用：AI驱动分子科学的新前沿

这篇综述系统阐述了生成式AI（如VAE、GAN、Transformer和DDPM）在药物分子和功能蛋白理性设计中的突破性应用，涵盖化学空间探索、ADMET优化、AI辅助分子对接（DiffDock）及蛋白质从头设计（如RFdiffusion），标志着从经验筛选到数据驱动设计的范式转变。

　　

生成式AI重塑分子科学
生成式人工智能正颠覆传统药物研发模式，通过变分自编码器（VAE）、生成对抗网络（GAN）、自回归Transformer和去噪扩散概率模型（DDPM）等架构，实现了对10⁶⁰量级化学空间的高效探索。VAE通过连续潜空间学习实现分子插值优化，而MolGAN等图生成模型可达到近100%的分子有效性。扩散模型如RFdiffusion在蛋白质结构预测中表现卓越，其设计的流感血凝素结合蛋白亲和力达25 nM，热稳定性超过70°C。

AI驱动的分子设计革命
在药物设计中，AI将多参数优化（MPO）效率提升百倍。强化学习（RL）框架ReLeaSE仅用21天发现DDR1激酶抑制剂，DiffDock的分子对接成功率较传统方法提高2倍（RMSD 1.5 ?）。首个人工智能设计药物DSP-1181仅12个月进入临床试验，而传统流程需4-5年。Transformer模型ProGen生成的溶菌酶变体与天然酶活性相当，但序列相似性仅30%。

蛋白质工程的智能跃迁
扩散模型在蛋白质设计中实现功能创新：FrameDiff设计的回溯醇缩酶催化效率达10³ M^-1s^-1，而RFdiffusion构建的金属蛋白正确配位率达100%。AI抗体设计平台DiffAb通过表位条件生成，获得Kd 12 nM的PD-L1抑制剂。在合成生物学中，AI设计的荧光蛋白量子产率超过0.5，筛选效率较传统方法提升500倍。

闭环发现系统与挑战
自主实验室已实现AI设计-机器人合成-实验反馈的闭环，但30%的AI生成分子因合成复杂性被淘汰。量子计算融合将解决结合自由能计算等瓶颈，而伦理框架需防范算法生成有害物质。随着15款AI设计药物进入临床，监管机构正建立新型评估标准，推动个性化医疗时代的精准治疗发展。