人源多能干细胞生成颌骨样类器官：颌骨发育与疾病模型的新突破

本研究针对颌骨组织工程缺乏可靠人类模型的难题，开发了从人诱导多能干细胞(iPSCs)定向分化为下颌突外胚间充质(mdEM)并生成含三维骨细胞网络的颌骨样类器官的新方法。通过模拟胚胎发育信号通路(FGF8/EDN1/BMP4)，成功实现mdEM近远轴模式化，并在无外源支架条件下形成矿化骨基质。该模型不仅能促进颌骨缺损再生，还能重现成骨不全症(OI)患者特异性表型，为研究颌骨胚胎发育和病理机制提供了重要平台。

　　

颌骨作为口腔最大生物矿化器官，承担咀嚼、语言和面部美学等关键功能，却易受感染、创伤和先天畸形等不可逆损伤。现有研究缺乏能忠实模拟人类颌骨发育和病理的模型，严重制约治疗策略开发。京都大学等机构的研究团队在《Nature Biomedical Engineering》发表突破性成果，通过三维培养系统将人iPSCs分化为无HOX基因表达的神经嵴细胞(NCCs)，进而诱导出具有位置特异性的下颌突外胚间充质(mdEM)，最终生成含功能性骨细胞网络的颌骨样类器官。

研究采用三大关键技术：1）三维悬浮培养结合时序生长因子调控（SB431542/CHIR99021诱导NCCs，FGF8/EDN1/BMP4组合诱导mdEM）；2）区域特异性模式化（通过BMP4^high或FGF8/SAG分别诱导远端帽域和近端-口腔域）；3）无支架矿化培养（使用患者来源iPSCs建立疾病模型）。

Jawbone-like organoids生成
通过优化BMP4处理时长（10 ng/ml作用1天）高效诱导CD271^high+ NCCs（94.9%纯度），经FEDB（FGF8/EDN1/BMP4）组合成功实现DLX2⁺/DLX5⁺/HAND2⁺的梯度表达，模拟胚胎近远轴模式。

区域模式化重现
BMP4^high处理使远端帽域特异性表达HAND1/GATA3，而抑制EDN1信号（BQ-123）则促进上颌突标志物POU3F3表达，证实EDN1是颌骨区域分化的关键开关。

功能性验证
移植实验显示：1）肾包膜下形成血管化成熟骨组织；2）颌骨缺损模型中新骨体积较对照组增加3倍；3）成骨不全症患者iPSCs衍生的类器官呈现胶原错折叠（CHP⁺）、骨基质紊乱（SHG成像强度降低37%）等特征性表型。

该研究首次建立从iPSCs到功能性颌骨类器官的全流程诱导体系，其创新性体现在：1）揭示EDN1信号在颌骨模式化中的核心作用；2）实现无支架条件下骨细胞3D网络自组装；3）为颌骨再生医学和遗传性骨病研究提供全新平台。特别值得注意的是，类器官中骨细胞突触数量（平均4.2个/细胞）与天然骨高度相似，为研究机械力感知等骨细胞特有功能创造了条件。未来通过整合血管化芯片技术，有望进一步模拟骨改建等复杂生理过程。