急性氯胺酮通过上调BDNF/TRKB/GAP43通路改善新生大鼠兴奋毒性海马损伤后的社交障碍与杏仁核突触可塑性

针对精神分裂症阴性症状（如社交隔离）缺乏有效疗法的难题，研究人员通过新生大鼠海马兴奋毒性损伤模型，发现急性亚麻醉剂量氯胺酮（KET）可显著恢复社交行为，并增强杏仁核神经元树突复杂性及BDNF/TRKB/GAP43蛋白表达，为靶向神经可塑性的干预策略提供新证据。

　　

研究背景
精神分裂症作为全球公共卫生系统的沉重负担，其阴性症状（如社交隔离）对患者社会功能造成毁灭性影响，现有药物治疗效果有限。尤其令人担忧的是，社交障碍会阻碍患者主动寻求医疗帮助，形成恶性循环。既往研究表明，海马-杏仁核神经环路在社交行为调控中起核心作用，而谷氨酸能系统异常与症状发生密切相关。

在此背景下，研究人员利用经典的新生大鼠腹侧海马兴奋毒性损伤模型（NVHL），模拟精神分裂症的社交缺陷特征。该模型通过在出生后第7天（PD7）注射海人酸（IA）破坏海马发育，引发类似人类患者的社交回避行为。值得注意的是，NMDA受体拮抗剂氯胺酮（KET）虽在临床中可能诱发精神症状，但其亚麻醉剂量却显示出快速抗抑郁和促神经可塑性的"双刃剑"效应。前期研究发现，NVHL模型大鼠杏仁核锥体神经元树突棘减少伴随脑源性神经营养因子（BDNF）水平下降，这为探索KET通过调控突触可塑性蛋白改善症状提供了理论依据。

关键技术方法
研究采用30只PD7雄性Sprague-Dawley大鼠，分为完整组、假手术组、完整+KET组、IA+生理盐水组和IA+KET组（n=6）。通过立体定位手术建立NVHL模型，PD35时给予单次KET（15 mg/kg）或生理盐水。行为学采用三室社交测试评估，神经形态学通过改良高尔基染色结合Sholl分析法量化杏仁核神经元复杂性，免疫组化检测BDNF、TRKB和GAP43蛋白表达。

研究结果
Ketamine promoted more social interaction after NVHL
三室社交测试显示，IA损伤组在"陌生鼠"区域停留时间显著少于假手术组（p=0.008），而KET治疗使社交时间恢复至正常水平。中心区和空箱区域无统计学差异，证实干预效果具有行为特异性。

Dendritic complexity increased after ketamine treatment
Sholl分析揭示IA损伤导致杏仁核锥体神经元树突分支点减少，而KET组交叉点数较损伤组增加37.5%（p<0.01），接近完整组水平，提示树突重构与行为改善存在形态学关联。

BDNF, TRKB and GAP43 presence augmented by ketamine
免疫组化显示IA+KET组BDNF阳性细胞数较损伤组增加2.1倍（p=0.003），其受体TRKB表达同步上调。神经生长标志物GAP43在KET组较损伤组升高68%，三者协同作用可能通过促进轴突延伸和突触重建实现功能恢复。

研究结论与意义
该研究首次证实单次亚麻醉剂量KET能快速逆转NVHL模型的社会交往缺陷，其机制涉及杏仁核神经元结构可塑性增强及BDNF/TRKB/GAP43通路激活。这一发现为理解KET的快速起效特征提供了神经生物学基础，尤其为治疗抵抗性阴性症状提供了新思路。

值得注意的是，研究存在未探索动机因素、缺乏雌性动物数据等局限，但创新性地将行为表型与分子-形态学改变多维度关联。未来研究可结合电生理技术，进一步阐明KET诱导的突触功能变化时序规律。从转化医学角度看，该剂量（15 mg/kg）可能创造治疗时间窗，帮助患者突破社交恐惧、主动参与长期康复，这种"启动效应"对改善精神分裂症整体预后具有重要临床价值。