基因疗法ProSavin?联合脑深部电刺激术（DBS）治疗帕金森病的耐受性与疗效研究

为解决帕金森病（PD）患者长期药物治疗后出现的运动波动和副作用问题，研究人员开展了ProSavin?基因疗法（GT）联合脑深部电刺激术（DBS）的疗效与安全性研究。结果显示，GT可延缓DBS需求达4.5年，且DBS在GT后患者中耐受性良好，运动功能改善与常规DBS组相当。该研究为PD的序贯治疗策略提供了新证据。

　　

帕金森病（PD）是一种困扰全球数百万人的神经退行性疾病，患者大脑中负责运动控制的多巴胺神经元逐渐死亡，导致震颤、僵硬和行动迟缓等症状。长期以来，左旋多巴（L-DOPA）等药物是治疗PD的主力军，但随着时间的推移，这些药物会变得不那么有效，甚至引发新的问题，如不受控制的舞蹈样动作（异动症）。当药物无法控制症状时，医生可能会建议脑深部电刺激术（DBS），即通过植入电极刺激大脑特定区域来缓解症状。然而，DBS通常需要在疾病相对早期进行，且需要终身携带植入设备。

在这一背景下，科学家们开始探索基因疗法（GT）这一创新治疗策略。GT的目标是通过一次性治疗，让大脑自身持续产生多巴胺，从而避免频繁服药和药物副作用。ProSavin?就是这样一种GT，它使用改良的病毒载体将多巴胺合成所需的关键基因递送到大脑纹状体区域。早期临床试验显示ProSavin?安全且能改善运动功能，但随着时间推移，部分患者病情仍在进展。由于当时法规限制无法重复给药，这些患者转而接受了DBS治疗。这引发了一个重要问题：GT后还能安全有效地进行DBS吗？

Henri Mondor Academic Hospital等机构的研究人员对此展开了研究。他们比较了8例接受ProSavin?后行DBS的患者（GT/DBS组）与84例仅接受DBS的患者（DBS对照组）的临床数据。研究采用统一帕金森病评定量表（UPDRS）评估运动功能，计算左旋多巴等效剂量（LEDD）和总电能释放（TEED），并通过磁共振成像（MRI）确认电极位置。

患者人群
GT/DBS组患者接受DBS的时间比对照组晚7.5年（19.6年 vs 12.1年病程），但两组基线运动评分相似。这表明ProSavin?可能延缓了疾病进展。

耐受性
两组严重不良事件发生率无差异（12.5% vs 14.3%），证明GT不增加DBS手术风险。GT/DBS组非严重不良事件多为轻度，如跌倒（9例）和疼痛（4例）。

疗效

• UPDRS III评分：两组在DBS开启状态下运动症状改善幅度相似（GT/DBS组降低19.7分，对照组降低18.2分）。
• 轴向症状：GT/DBS组在DBS开启后轴向症状（如平衡和步态）改善更显著（降低5.4分 vs 对照组3.1分）。
• 药物剂量：两组LEDD在术后12个月均显著降低（GT/DBS组从1662降至912.5，对照组从1320降至544.8）。
• 认知功能：GT/DBS组认知评分（MDRS）保持稳定，而对照组出现轻微下降。

讨论与意义
这项发表在《Neurotherapeutics》的研究首次证明，GT后接受DBS安全可行，且疗效不受影响。尤其值得注意的是，ProSavin?可能通过维持纹状体多巴胺水平，为患者争取了额外4.5年的治疗窗口期。此外，GT/DBS组轴向症状的显著改善提示两种疗法可能存在协同效应。

研究也存在局限性，如GT/DBS组样本量小，且患者基因型未知。未来需要更大规模研究验证这些发现，并探索GT与DBS的最佳联合策略。尽管如此，这项工作为PD的个性化治疗提供了新思路——GT或可作为"桥梁疗法"，延缓侵入性治疗的需求，最终提高患者生活质量。随着基因递送技术的进步，这种一次治疗、长期获益的模式有望成为PD治疗的新范式。