综述：长链非编码RNA作为癌症翻译后修饰关键调控因子的新见解：机制与治疗潜力

这篇综述系统阐述了长链非编码RNA（lncRNA）通过调控蛋白质翻译后修饰（PTMs）在癌症发生发展中的关键作用，重点探讨了lncRNA介导的磷酸化、泛素化、乙酰化等修饰（如PI3K/AKT、MDM2/p53通路）与肿瘤耐药性的关联，并展望了基于ASOs（反义寡核苷酸）和CRISPR技术的靶向治疗策略。

　　

长链非编码RNA的生物发生与功能

lncRNA是长度超过200个核苷酸的非编码RNA，由RNA聚合酶II转录生成。这些分子曾被视为"转录噪声"，但现已被证实通过信号（如HOTAIR激活NF-κB）、诱饵（如SOX1-OT结合HDAC10）、向导（如BX111招募YB1）和支架（如ACIL促进ATR-Chk1互作）四种机制调控基因表达。值得注意的是，某些lncRNA如H19在不同肿瘤中表现出功能二重性——在结直肠癌中促进EMT（上皮间质转化），却在甲状腺癌中抑制转移。

翻译后修饰概述

蛋白质翻译后修饰（PTMs）通过共价修饰调控蛋白质功能，目前已知超过600种类型。在癌症中，异常PTMs如EZH2介导的H3K27me3（抑制肿瘤 suppressor基因）或MDM2介导的p53泛素化降解，直接驱动肿瘤标志性特征。新兴修饰如乳酸化（lactylation）通过p300催化组蛋白修饰，近期被发现参与DNA损伤修复，为肿瘤化疗抵抗提供新解释。

lncRNA调控癌症PTMs的分子机制

泛素化调控：LINC01016通过阻断RFFL与DHX9结合抑制泛素化降解，激活PI3K/AKT通路促进乳腺癌转移；而LINC00955作为支架促进TRIM25对Sp1的泛素化，导致CRC细胞周期阻滞。

SUMO化调控：ELNAT1上调UBC9促使hnRNPA1的SUMO化，通过外泌体激活淋巴管生成；相反，PSTAR通过稳定hnRNP K的SUMO化增强p53抑癌功能。

磷酸化调控：LINC00880结合CDK1增强其与PRDX1互作，促进AKT磷酸化驱动肺腺癌进展；而ZFAS1在代谢应激下促进AMPK对ZEB1的磷酸化，加速胰腺癌转移。

乙酰化/甲基化调控：HOXC-AS3结合EP300稳定组蛋白乙酰化酶，抑制NSCLC铁死亡；ANRIL招募EZH2促进p21启动子区H3K27me3，维持白血病细胞增殖。

lncRNA-PTMs轴与肿瘤耐药性

放疗抵抗方面，LINC00839通过c-Src促进β-catenin磷酸化增强胶质瘤干细胞辐射抗性；化疗领域，PCBP1-AS1通过USP22稳定AR/AR-v7蛋白，导致前列腺癌恩杂鲁胺耐药。值得注意的是，lncRNA EILA通过稳定cyclin E1蛋白，赋予乳腺癌细胞CDK4/6抑制剂抵抗能力，这为联合靶向策略提供新思路。

靶向治疗策略

ASOs技术：靶向lncARSR的ASO可逆转肾癌舒尼替尼耐药；而AGPG-ASO通过抑制PFKFB3泛素化降解，显著抑制食管癌PDX模型生长。
纳米递送系统：装载BCMA siRNA的纳米颗粒在三阴性乳腺癌中显示强效抗转移效果；自组装H19 siRNA系统突破体内递送瓶颈，在结直肠癌模型实现特异性沉默。
表观遗传干预：小分子AC1Q3QWB破坏HOTAIR-EZH2相互作用，与tazemetostat联用增强子宫内膜癌抑制作。

未来展望

当前研究面临lncRNA功能异质性、体内递送效率等挑战。整合单细胞多组学与空间转录组技术，解析PTMs修饰的时空特异性，将推动"RNA表观药物"开发。尤其值得关注乳酸化等代谢相关修饰与lncRNA的交互网络，这可能为克服肿瘤微环境介导的治疗抵抗开辟新途径。