全基因组关联研究与罕见变异分析揭示斜视的遗传异质性：基于"All of Us"研究计划的跨祖先群体研究

本研究通过"All of Us"项目多民族队列，首次系统开展斜视的GWAS和RVAS分析，在非洲（AFR）和混血美洲（AMR）群体中发现PLA2R1、RIMBP2等新位点，鉴定33个罕见变异基因（如CMYA5、OBSCN），揭示不同族群的遗传异质性，为斜视精准诊疗提供新靶点。

　　

眼睛是心灵的窗户，但当这扇窗户出现"对焦不准"时，就会形成斜视（strabismus）——这种最常见的儿童眼病影响着全球2%的人口。它不仅损害双眼视觉发育，还可能导致弱视（amblyopia）和生活质量下降。尽管家族和双生子研究强烈提示遗传因素主导，但受限于研究样本单一性，既往全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study, GWAS）主要集中在欧洲人群，鉴定出的WRB和TSPAN10等位点难以解释不同族群的发病率差异。例如亚洲人群斜视患病率达3.5%，而非洲裔美国人仅2.1%，这种差异背后隐藏着怎样的遗传密码？

为破解这一难题，来自美国国立卫生研究院"All of Us"研究计划（AoURP）的科研团队开展了一项开创性工作。这项发表在《Ophthalmology Science》的研究，首次在非洲（AFR）、混血美洲（AMR）和欧洲（EUR）三大祖先群体中同步开展GWAS和基因水平罕见变异关联研究（Rare Variant Association Studies, RVAS）。研究人员从包含50万美国多民族人群的AoURP数据库中，严格筛选出1579例EUR、235例AMR和365例AFR斜视患者，并匹配12万余名对照，排除外伤、甲状腺眼病等获得性斜视病例，确保聚焦发育性斜视的遗传本质。

关键技术方法包括：基于Illumina平台的全基因组测序（WGS）数据，采用PLINK 2.0进行GWAS分析（阈值p<5×10^-8）；通过ANNOVAR注释功能变异，使用Hail进行RVAS基因水平检验（FDR校正p<5×10^-5）；利用GTEx数据库开展表达数量性状位点（eQTL）分析；结合Gene Ontology和Ingenuity Pathway Analysis（IPA）解析通路机制。

GWAS结果
在AFR群体中，位于PLA2R1基因内含子区的rs2247113等3个SNP达到全基因组显著（p=2.77×10^-8），该基因编码的磷脂酶A2受体参与肌肉钙离子调控。AMR群体则发现两个独立信号：RIMBP2内含子区的rs191788703（p=3.50×10^-8）和14号染色体intergenic区的rs184071225（p=5.81×10^-9）。值得注意的是，RIMBP2作为突触前活性区蛋白，在Pitt-Hopkins综合征（常伴斜视）中起关键作用。

RVAS结果
三组人群呈现出截然不同的罕见变异谱：

• EUR组：CMYA5（OR=3.33, p=3.94×10^-16）等9个基因显著，其中肌肉锚定蛋白CMYA5在小鼠眼外肌（EOM）中差异表达（p=5.63×10^-7）
• AMR组：RIMBP1（OR=3.10, p=5.47×10^-9）等14个基因，与GWAS发现的RIMBP2构成"突触双星"
• AFR组：PIGG（OR=4.40）等10个基因，涉及糖基磷脂酰肌醇锚定生物合成

通路分析
IPA揭示三大核心网络：突触囊泡对接（RIMBP1/2）、肌节信号传导（CMYA5、OBSCN）和DNA修复（FANCI）。特别值得注意的是，锌指蛋白ZNF468在EUR组呈现极显著关联（p=4.04×10^-26），而嗅觉受体基因OR6J1和OR10D3分别在AMR和AFR组被检出，暗示感觉受体可能参与视觉通路发育。

这项研究首次系统描绘了斜视的跨祖先遗传图谱，揭示三大重要发现：首先，不同族群存在特异性遗传标志，如AFR群体的PLA2R1和AMR群体的RIMBP1/2；其次，肌肉结构蛋白（CMYA5、OBSCN）和突触信号分子（GRIN3B、RIMBP）在多群体中共同提示神经-肌肉协同失调机制；最后，DNA修复基因FANCI的关联为Fanconi贫血患者高发斜视（16%）提供分子解释。

尽管存在成人回顾性诊断的局限性，但研究通过严谨的表型筛选和多元统计校正，为斜视遗传架构带来全新认识。随着AoURP队列扩大至百万规模，未来有望破解东亚等未充分研究群体的遗传秘密。这些发现不仅推动斜视分型诊疗发展，更彰显包容性基因组学对精准医学的关键价值——正如眼外肌需要多组肌纤维协同工作，人类也只有汇聚各祖先群体的遗传智慧，才能全面解开复杂疾病的奥秘。