综述：基于信使RNA（mRNA）的心血管治疗转型：进展、监管挑战与未来展望

这篇综述系统阐述了mRNA疗法在心血管疾病（CVD）领域的革命性潜力，涵盖分子设计、递送技术（如LNP、VLP）、临床转化挑战及监管框架（如EMA的ATMP分类与FDA-CBER路径），特别聚焦VEGF-A、PCSK9等关键靶点的应用前景与安全性考量。

　　

mRNA疗法的崛起与心血管医学革新

引言
信使RNA（mRNA）作为基因组信息与蛋白质合成的桥梁，通过短暂且可编程的特性为心血管疾病治疗提供了新范式。与DNA疗法不同，mRNA无需整合至基因组，安全性更高。COVID-19疫苗的成功验证了其潜力，而心血管领域亟待突破的临床需求加速了该技术的拓展。

mRNA的细胞内路径与递送挑战
mRNA的胞内旅程始于核内转录，经5'端加帽、剪接和3'端聚腺苷酸化修饰后成熟。外源mRNA通过脂质纳米颗粒（LNP）等载体直接进入胞质，绕过核转录步骤，在核糖体翻译为功能蛋白。然而，裸mRNA易被核酸酶降解，递送效率成为关键瓶颈。LNP是目前最成熟的递送系统，但其肝向富集特性限制了心脏靶向性。新兴的生物仿生纳米颗粒（如血小板膜包被纳米粒）在缺血心肌中表现出特异性蓄积，为精准递送提供可能。

心血管应用：从遗传病到再生医学

1. 遗传性心肌病：Fabry病模型中，编码α-半乳糖苷酶A（α-Gal A）的mRNA通过LNP递送，显著降低心脏Gb3沉积。
2. 心力衰竭：靶向磷酸化受磷蛋白（PLN）的mRNA编码单域抗体，可改善心肌收缩功能。
3. 心肌再生：VEGF-A mRNA（AZD8601）在冠状动脉搭桥术中直接心肌注射，促进血管新生且无严重不良反应。Yes相关蛋白（YAP）和丙酮酸激酶M2型（PKM2）mRNA则通过激活Hippo通路和糖代谢重编程刺激心肌细胞增殖。
4. 生物起搏器：TBX18 mRNA成功在房室传导阻滞动物模型中重建生理性节律，避免电子起搏器的并发症。

脂质代谢调控
PCSK9是动脉粥样硬化的关键靶点。Inclisiran（siRNA）已获批临床，而mRNA编码的PCSK9中和抗体通过肝细胞分泌实现长效降脂。CRISPR-Cas9基因编辑技术则可永久敲除PCSK9，但需解决脱靶风险。

安全与监管：平衡创新与风险
mRNA疗法的免疫原性（如TLR激活、抗PEG抗体）和LNP组分毒性（如离子化脂质）是主要安全隐患。欧盟将mRNA药物归类为基因治疗药物（GTMP），需通过集中审批程序；而美国FDA-CBER统一监管所有mRNA产品。药典标准（如Ph.Eur.和USP）正逐步完善mRNA质量控制体系，但个体化治疗的监管路径仍需探索。

未来方向

1. 递送优化：开发心脏特异性LNP，克服肝向富集限制。
2. 长效表达：自扩增RNA（saRNA）和核苷修饰（如N1-甲基假尿苷）可延长蛋白表达周期。
3. 联合疗法：mRNA与siRNA或CRISPR的协同应用，如PTEN mRNA联合AR siRNA在前列腺癌中的成功案例，或可移植至心血管领域。
4. 监管协同：推动国际标准统一，加速个性化mRNA疗法的临床转化。

结语
mRNA技术正重塑心血管治疗格局，但其全面落地仍需攻克靶向性、免疫原性和规模化生产等挑战。随着科学界与监管机构的协同创新，下一代心血管 therapeutics 的蓝图已渐清晰。