Nedosiran在儿童原发性高草酸尿症1型中的群体药代动力学/药效学模型构建与剂量优化研究

本研究针对儿童原发性高草酸尿症1型(PH1)的治疗难题，通过整合6项临床试验数据，建立了Nedosiran的群体PK/PD模型。研究证实3.5 mg/kg月剂量方案在2-12岁患儿中可实现与成人相当的尿草酸/肌酐比(Uox/Cr)降低，为精准儿科给药提供循证依据。

　　

在罕见遗传病领域，原发性高草酸尿症1型(PH1)犹如一个隐秘的"肾脏杀手"。这种由AGXT基因突变引发的疾病，导致肝脏过量产生草酸盐，引发肾结石、肾钙质沉着甚至终末期肾病。尤其令人揪心的是，70-80%的PH病例发生在儿童群体，患儿可能早在婴儿期就面临肾功能急剧恶化。传统治疗手段如透析或肝肾移植不仅创伤大，对生长发育中的儿童更是严峻挑战。

2023年，FDA批准了新型RNA干扰(RNAi)疗法Nedosiran(Rivfloza^?)，为PH1患者带来曙光。这种通过GalNAc配体靶向肝脏的siRNA药物，能特异性沉默乳酸脱氢酶(LDH) mRNA，从源头阻断草酸盐生成。然而，当医学界欢欣鼓舞之时，一个关键问题浮出水面：成人确定的170 mg月剂量方案，能否直接平移至体重不足50 kg的儿童？特别是2-12岁患儿群体，其药代动力学特征和肾脏发育特殊性，使得剂量选择如同在迷宫中寻找最优路径。

为破解这一难题，Dicerna Pharmaceuticals（现属诺和诺德）的研究团队Steven Zhang、Pablo Gamallo和Verity Rawson开展了一项开创性研究。他们整合了PHYOX1-8系列临床试验中2087份药代动力学(PK)数据和668份尿草酸/肌酐比(Uox/Cr)检测结果，构建了群体PK/PD模型。这项发表在《Clinical Pharmacokinetics》的研究，首次系统评估了Nedosiran在低龄患儿中的暴露-效应关系。

研究采用三大关键技术：1)基于六项临床试验的多中心数据整合，涵盖健康志愿者和PH1/PH2患者；2)建立双通路吸收的二室模型，引入体重、eGFR和疾病类型等协变量；3)采用效应室间接模型分析Uox/Cr动态变化，通过虚拟人群模拟预测不同年龄组疗效。特别值得注意的是，研究创新性地采用多点采样获得的Uox/Cr替代传统24小时尿草酸检测，解决了儿童样本采集的伦理难题。

模型构建与验证
最终Pop-PK模型显示，体重和肾功能显著影响药物暴露：体重处于第5百分位的患儿暴露量增加1.45倍，而中度肾功能不全(eGFR 30-59 mL/min/1.73 m²)患者AUC升高42%。模型通过视觉预测检验(VPC)验证，能准确描述90%观测数据的变异范围。

剂量暴露关系
模拟分析揭示：3.5 mg/kg月剂量方案下，2-6岁患儿C_max虽达成人1.57倍，但AUC保持相当；9-12岁体重<50 kg患儿将剂量上限从136 mg提升至170 mg，Uox/Cr降幅可额外提高5%。

疗效预测
PD模型显示各年龄组达到疗效平台期时间相似（12-16周）。治疗26周后，88%的2-6岁患儿可实现Uox/Cr降低≥60%，与成人组78%的有效率无统计学差异。年龄被确认为基线Uox/Cr的唯一显著协变量，印证了儿童草酸盐代谢更活跃的生理特点。

这项研究的意义犹如为儿童PH1治疗树立了"精准路标"：首先，3.5 mg/kg月剂量方案被证实能跨越发育阶段差异，实现年龄无依赖的疗效均一性；其次，模型预测肾功能中度受损者无需调整剂量，破解了临床用药疑虑；更重要的是，研究建立的Pop-PK/PD框架，为其他儿科罕见病的剂量探索提供了范式转移。正如作者在讨论中指出，这是首次将多点采样Uox/Cr成功应用于RNAi药物的PD建模，该方法学突破对儿童临床试验设计具有普适价值。

未来，随着PHYOX8研究更多低龄患儿数据的纳入，该模型有望进一步细化新生儿至2岁群体的给药方案。而模型揭示的体重-暴露量非线性关系，也提示在极端肥胖或消瘦患儿中需个体化监测。这项研究不仅为Nedosiran的儿科应用铺平道路，更彰显了模型引导的药物开发(Model-Informed Drug Development, MIDD)在罕见病领域的变革潜力。