性别差异视角下药物诱导性早熟的真实世界研究：基于FDA FAERS数据库20年数据分析

本研究针对药物诱导性早熟(DIPP)的性别差异问题，通过分析FDA不良事件报告系统(FAERS)2004-2024年数据，发现睾酮、生长激素和哌甲酯等药物存在显著性别特异性风险信号，其中米托坦(ROR=220.35)和氯米芬(ROR=141.35)等15种药物说明书未提及的早熟风险信号值得关注。研究为儿科用药安全监测提供了性别差异化管理的循证依据。

　　

在当代儿科临床实践中，药物诱导性早熟(Drug-Induced Precocious Puberty, DIPP)已成为不容忽视的公共卫生问题。随着儿童用药范围的扩大，激素类药物、精神类药物等都可能通过干扰下丘脑-垂体-性腺轴(HPG轴)功能，导致第二性征提前发育。这种现象不仅影响儿童心理健康，更可能导致骨骺过早闭合影响最终身高。然而，现有研究对药物诱导早熟的性别差异特征认识不足，特别是不同性别儿童对药物的敏感性差异及其潜在机制尚不明确。

甘肃中医药大学的研究团队通过分析美国FDA不良事件报告系统(FAERS)2004-2024年共20年的数据，首次系统评估了DIPP的性别差异特征。研究发现，在529例DIPP报告中，女性占比56.9%显著高于男性的36.3%，且睾酮(Testosterone)、生长激素(Somatropin)和哌甲酯(Methylphenidate)等药物表现出明显的性别特异性风险模式。这项发表在《BMC Pediatrics》的研究为儿科精准用药提供了重要循证依据。

研究采用药物警戒领域经典的失衡分析法(Disproportionality Analysis)，通过计算报告比值比(ROR)识别风险信号。数据来源于FAERS公共数据库，使用RxNorm系统标准化药物名称，MedDRA 27.1版术语集匹配"性早熟"不良事件。统计分析采用R4.4.1软件，通过Weibull分布模型评估不同性别的不良事件发生时间特征。

研究结果显示，DIPP报告数量呈显著上升趋势，从2004年的9例增至2024年的53例。高风险药物中，睾酮(N=88)、生长激素(N=52)和哌甲酯(N=49)报告频次最高，而米托坦(Mitotane, ROR=220.35)、美卡舍明(Mecasermin, ROR=145.42)和氯米芬(Clomifene, ROR=141.35)则显示出最强的风险信号强度。值得注意的是，15种药物（包括生长激素、利培酮和左乙拉西坦等）的说明书中未提及性早熟风险，这些新发现的安全信号需引起临床重视。

在性别差异分析部分，研究发现男性主要风险药物为睾酮(N=52)、生长激素(N=31)和哌甲酯(N=19)，而女性除上述药物外，还对左乙拉西坦(N=17)、帕罗西汀(N=7)等神经系统药物表现出特殊敏感性。维恩图分析显示，氟康唑(Flucanozole)仅出现在男性风险药物中，而亮丙瑞林(Leuprorelin)、氯米芬等10种药物则为女性特有风险因素。这种差异可能与不同性别儿童的激素代谢通路和受体敏感性有关。

时间特征分析揭示，DIPP中位发生时间为238天，男性(192.5天)早于女性(242天)。Weibull分布参数(β<1)表明风险随时间递减，符合早期失效型曲线特征。特别值得注意的是，睾酮在男性中呈现典型早期失效模式(β=0.82)，而在女性中则表现为随机失效特征(β=1.24)，这种性别差异提示需要制定差异化的用药监测方案。

讨论部分强调，该研究首次系统揭示了DIPP的性别二态性特征，为理解药物内分泌干扰作用的性别差异提供了真实世界证据。发现的15种说明书未提及风险的药物，特别是抗癫痫药和抗抑郁药等非激素类药物与DIPP的关联，拓展了对药物内分泌副作用的认知边界。研究建议对高风险药物实施性别差异化监测，在用药早期（特别是前6-9个月）加强随访，并针对不同性别儿童制定个体化的用药方案。

该研究的临床意义在于，为儿科内分泌医生和药师提供了药物诱导性早熟的性别风险谱系，推动建立基于性别的精准用药策略。未来研究需要结合前瞻性队列和分子机制研究，进一步阐明药物干扰青春期发育的性别特异性通路，为儿童用药安全提供更全面的保障。