STING蛋白缺失导致小鼠终生脂质代谢紊乱：揭示先天免疫通路在代谢调控中的新角色

本研究针对STING（Stimulator of Interferon Genes）通路在生理状态下对脂质代谢的长期调控机制这一科学空白，通过构建STING基因敲除（STINGKO）小鼠模型，系统评估了不同生命周期阶段的代谢表型。研究发现STING缺失会导致小鼠体重持续增加，伴随甘油三酯（TG）和总胆固醇（TC）水平升高，并促进脂肪组织和肝脏的脂质沉积，这些变化与饮食摄入和运动能力无关。该成果揭示了STING在维持终生脂质稳态中的关键作用，为代谢性疾病的治疗策略提供了重要警示。

　　

在探索代谢疾病治疗新靶点的热潮中，STING（Stimulator of Interferon Genes）通路因其在免疫和代谢中的双重作用备受关注。既往研究表明，在肥胖和脂肪肝等病理状态下抑制STING可减轻炎症和脂质堆积，这使其成为极具潜力的治疗靶点。然而一个关键问题被长期忽视：在正常生理状态下，STING对脂质代谢的调控作用究竟如何？特别是在整个生命周期中，长期抑制STING会带来什么后果？这个问题对于评估STING靶向治疗的长期安全性至关重要。

智利圣塞巴斯蒂安大学等机构的研究团队在《Biological Research》发表的研究给出了警示性答案。通过系统分析野生型（WT）和STINGKO小鼠从青年（1-4月）、成年（10-15月）到老年（21-24月）的代谢特征，发现STING缺失会导致终生性的脂质代谢紊乱。这一发现不仅揭示了STING在生理性代谢调控中的新功能，更对开发STING抑制剂治疗代谢疾病提出了重要安全考量。

研究采用多学科技术方法：通过每周体重监测和食物消耗量测定评估代谢表型；使用握力测试、悬挂测试和转棒试验检测运动能力；采用组织形态计量学分析脂肪和肝脏面积；通过H&E染色定量脂肪细胞肥大和肝脏脂肪变性程度；使用商业试剂盒测定血清葡萄糖、甘油三酯和总胆固醇水平。所有动物实验均获得伦理委员会批准。

研究结果呈现多个重要发现：
"STINGKO mice weigh more throughout their lifespan without increasing food intake"部分显示，STINGKO小鼠在所有年龄段体重均显著增加（年轻鼠38.15±0.99 g vs WT 26±3.76 g），但食物摄入量无差异。长达15周的纵向观察证实这种差异与摄食行为无关。

"STING deficiency does not diminish locomotor activity in mice during aging"部分通过多项行为学测试证明，STINGKO小鼠的运动能力和肌肉强度与WT相当，排除了运动减少导致肥胖的可能性。仅在年轻STINGKO小鼠中观察到悬挂测试表现略差（9±0.55 rpm vs 16±0.87 rpm），这可能与体重增加有关。

"STING deficiency leads to the formation of lipid deposits in tissues"部分揭示，STINGKO小鼠的脂肪组织面积显著增加（年轻和成年阶段p<0.05），肝脏也呈现增大趋势。组织学分析显示脂肪细胞肥大和肝脏脂肪变性，尤其在老年STINGKO小鼠中更为明显。

"STING deficiency results in elevated levels of triglycerides and total cholesterol"部分显示最惊人的发现：STINGKO小鼠的循环甘油三酯（年轻鼠209.36±4.00 mg/dl vs WT 166.40±5.54 mg/dl）和总胆固醇（年轻鼠130.07±1.89 mg/dl vs WT 64.02±1.02 mg/dl）水平终生性升高，而血糖保持正常。

讨论部分深入分析了这些发现的科学意义。与HFD诱导的肥胖模型中STING抑制的保护作用相反，本研究发现在生理状态下STING缺失会导致脂质代谢紊乱。作者提出几种机制假说：STING可能通过内质网定位调节GPAT和AGPAT等甘油三酯合成酶；其胆固醇结合位点缺失可能破坏胆固醇稳态；与NPC1蛋白的相互作用障碍可能影响溶酶体脂质运输。在脂肪组织中，STING缺失可能损害线粒体自噬（mitophagy），导致脂滴积累。在肝脏中，STING-YAP（Yes-Associated Protein）轴失调可能影响肝细胞-巨噬细胞通讯。

这些发现具有重要转化医学价值：首先，揭示了STING在生理性脂质稳态中的基础性作用，拓展了对免疫-代谢互作（immunometabolism）的认识；其次，警示长期STING抑制可能带来不良代谢后果，特别是在衰老过程中；第三，提示不同STING基因型（如人类HAQ和AQ变异体）可能影响个体代谢特征。研究还开辟了新方向，如STING与性激素、生长激素的交互作用，以及在不同细胞类型（如脂肪细胞、肝细胞和免疫细胞）中的特异性功能。

该研究的局限性在于仅使用雄性小鼠，未能评估性别差异；且未检测炎症因子和自噬标志物。未来研究需要阐明STING调控脂代谢的分子靶点，并探索时空特异性STING调控的策略。这些发现为代谢疾病的精准治疗提供了重要理论基础，也提醒我们在开发免疫代谢靶向药物时需全面评估长期效应。