组蛋白乙酰化新靶点FGA通过抑制颗粒细胞凋亡调控哺乳动物卵泡发育的分子机制

本研究针对组蛋白乙酰化调控卵泡发育机制不清的科学问题，通过多物种模型揭示了FGA（纤维蛋白原α链）作为组蛋白去乙酰化酶HDAC2-H3K9ac通路的新靶点，通过结合Caspase3抑制颗粒细胞凋亡、促进细胞周期进程，进而加速卵泡发育和性成熟。该发现为改善哺乳动物繁殖力提供了新靶点，论文发表于《Biological Research》。

　　

卵泡发育是雌性哺乳动物生殖功能的核心环节，其中颗粒细胞（Granulosa cells, GCs）的命运决定直接影响卵泡存活与发育。尽管已知组蛋白乙酰化修饰参与调控这一过程，但具体分子机制仍是未解之谜。更关键的是，颗粒细胞异常凋亡会导致卵巢功能早衰等生殖障碍，因此揭示其调控机制具有重要临床意义。华南农业大学等单位的研究人员通过跨物种研究，首次发现纤维蛋白原α链（Fibrinogen alpha chain, FGA）作为组蛋白乙酰化新靶点，在抑制颗粒细胞凋亡、促进卵泡发育中发挥核心作用，相关成果发表在《Biological Research》上。

研究采用人卵巢颗粒细胞系KGN、猪卵泡和小鼠模型，运用染色质免疫共沉淀（ChIP-qPCR）、染色质可及性分析、共免疫沉淀（Co-IP）等关键技术，结合流式细胞术、TUNEL染色等功能实验，系统解析了FGA的调控机制及其生物学效应。

在机制探索部分，研究发现：1）组蛋白去乙酰化酶抑制剂TSA通过上调H3K9ac水平抑制FGA表达，同时激活Caspase3/9等凋亡基因；2）HDAC2特异性通过降低FGA启动子区-1350/-1454 bp的H3K9ac富集和染色质可及性来抑制其转录；3）FGA直接结合凋亡关键蛋白Caspase3，抑制其核质转位，从而阻断凋亡信号通路。这些发现首次建立了HDAC2-H3K9ac-FGA-Caspase3调控轴。

在功能验证方面，研究显示：1）FGA促进颗粒细胞增殖，上调细胞周期蛋白CCNE1/CCND1和增殖标志物PCNA；2）猪卵泡实验证实FGA降低BIM、Caspase3/9等促凋亡因子，提高CDK1/2等周期蛋白表达；3）小鼠模型中FGA处理使黄体数量增加56%，血清雌二醇（E2）水平提升，性成熟时间提前。

讨论部分强调，该研究具有三重创新价值：首先，FGA作为首个被证实受组蛋白乙酰化精确调控的卵泡发育相关凝血因子，拓展了表观遗传调控生殖功能的认知边界；其次，揭示FGA通过非经典途径（非PI3K/Akt）直接结合Caspase3抑制凋亡的新机制；最后，跨物种实验证实FGA对性成熟时间的调控作用，为临床改善卵巢功能提供了潜在靶点。作者Yongcai Chen等指出，未来可探索FGA激动剂在辅助生殖中的应用潜力，但其在人类卵巢中的具体作用仍需进一步验证。

这项研究不仅完善了卵泡发育的表观遗传调控理论，更为卵巢功能异常相关疾病的治疗提供了新思路。特别是FGA对颗粒细胞"双效调控"（既抑凋亡又促增殖）特性的发现，为开发兼顾卵泡数量与质量的新型生殖药物奠定了分子基础。