综述：甲状腺激素信号在眼部发育和疾病中的作用

这篇综述系统阐述了甲状腺激素(TH)信号通路在眼部发育和病理过程中的核心作用，重点解析了TH通过甲状腺激素受体(TRs)和脱碘酶(DIOs)调控视网膜光感受器分化、角膜透明性维持及眼眶组织稳态的分子机制。文章创新性地提出TH信号异常与糖尿病视网膜病变(DR)、年龄相关性黄斑变性(AMD)、甲状腺相关眼病(TAO)等疾病的关联，并探讨了靶向TSHR/IGF-1R轴和TRβ特异性激动剂等新型治疗策略的转化潜力。

　　

甲状腺激素信号的全局与局部调控

甲状腺激素(T₃/T₄)的合成受下丘脑-垂体-甲状腺轴(HPT)精密调控，其中游离T₃作为主要活性形式通过有机阴离子转运肽(OATP1C1)等跨膜转运体进入细胞。局部TH浓度由脱碘酶家族(DIO1/DIO2/DIO3)动态调节——DIO2催化T₄转化为活性T₃，而DIO3通过生成反向T₃(rT₃)实现信号衰减。这种时空特异性调控使眼部组织能独立于循环TH水平自主适应微环境需求。

3/T₄分泌，游离形式通过特定转运体进入细胞'>

眼部发育中的TH编程作用

在视网膜发育过程中，TH通过TRβ2受体决定视锥细胞亚型命运：低T₃环境促进S-视蛋白表达，而高T₃驱动M/L-视蛋白分化。人类视网膜类器官研究显示，DIO3在早期抑制TH信号维持祖细胞增殖，后期DIO2主导的T₃生成触发光感受器成熟。先天性甲减大鼠模型中出现视网膜变薄和光感受器外节发育障碍，印证了TH对神经视网膜层形成的必要性。

角膜发育中，T₄通过上调角质硫酸蛋白聚糖(KSPG)基因促进基质脱水，而T₃加速三叉神经环形成，二者协同建立角膜透明性和神经支配模式。

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TH失衡与眼表疾病

甲状腺功能异常显著影响角膜稳态：甲亢患者角膜变薄与圆锥角膜风险增加3倍，而甲减导致可逆性角膜增厚。机制上，T₄通过上调角膜成纤维细胞胶原I表达改变细胞外基质(ECM)组成。泪液中T₄水平升高可能通过整合素αvβ3/PKD/HDAC5通路驱动病理性血管生成。

在干眼症(DED)中，TSHR在泪腺的异常表达引发自身免疫攻击，而TRβ过表达抑制胆碱能神经递质释放，共同导致泪液分泌减少。MCT8转运体缺陷小鼠模型显示，RPE细胞TH摄取障碍会引发类似甲减的视锥细胞亚型转换。

视网膜疾病的TH调控机制

糖尿病视网膜病变(DR)患者存在视网膜局部T₃缺乏，高糖环境通过抑制DIO2使T₄/T₃转化率下降60%。补充T₃可逆转高糖诱导的内皮细胞凋亡，其保护作用与抑制线粒体ROS生成相关。年龄相关性黄斑变性(AMD)患者血清游离T₄水平升高，遗传学研究证实FT4水平与晚期AMD风险正相关。值得注意的是，TRβ敲除小鼠表现出RPE细胞和视锥细胞特异性保护效应，提示靶向TR亚型的选择性调控价值。

自身免疫性眼病的突破性进展

甲状腺相关眼病(TAO)的核心在于TSHR与IGF-1R的交叉对话：Graves病免疫球蛋白通过TSHR激活眼眶成纤维细胞，上调透明质酸合成酶(HAS2)促进糖胺聚糖沉积。新型单抗Teprotumumab通过阻断IGF-1R使突眼改善率达83%，而小分子拮抗剂K1-70可直接抑制TSHR信号传导。

创新治疗策略展望

靶向DIOs的局部调控展现独特优势：AAV载体递送DIO3基因使视网膜变性模型视锥细胞存活率提升40%，而碘泛酸(DIO2抑制剂)滴眼液可穿透血-视网膜屏障。TRβ选择性激动剂Resmetirom通过改善上皮线粒体功能抑制肺纤维化的成功案例，为TH类似物在角膜瘢痕治疗中的应用提供借鉴。TSHR抗原肽ATX-GD-59在I期临床试验中诱导免疫耐受，为自身免疫性眼病提供非免疫抑制疗法选择。

该领域仍存在关键挑战：缺乏反映眼部TH活性的特异性生物标志物，且TRβ激动剂在视网膜高表达可能引发非预期效应。未来研究需结合纳米载体递送和单细胞测序技术，实现TH信号的细胞类型特异性精准调控。