SESN3通过靶向FOSL2活性抑制特发性肺纤维化进程的分子机制研究

本研究针对特发性肺纤维化（IPF）中巨噬细胞M2极化促进纤维化进展的难题，揭示了应激蛋白SESN3通过结合转录因子FOSL2并抑制其核转位，下调Col6a等促纤维化因子表达，从而缓解IPF进程。该发现为靶向巨噬细胞极化治疗IPF提供了新策略，发表于《Biology Direct》。

　　

特发性肺纤维化（IPF）是一种致死性肺部疾病，其特征是过度的巨噬细胞浸润和细胞外基质（ECM）沉积。尽管临床上已有吡非尼酮和尼达尼布用于延缓IPF进展，但患者预后仍然较差，生存期短且生活质量严重下降。M2型巨噬细胞在IPF进程中扮演关键角色，它们通过产生促纤维化因子如TGF-β，诱导成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，加剧纤维化。然而，目前针对巨噬细胞极化的调控机制尚未完全阐明，亟需探索新的治疗靶点。

大连医科大学的研究团队在《Biology Direct》发表的研究中，揭示了应激诱导蛋白SESN3通过调控巨噬细胞M2极化缓解IPF的分子机制。研究人员通过生物信息学分析发现，SESN3在IPF患者和博来霉素（BLM）诱导的小鼠肺纤维化模型中表达上调。进一步实验表明，SESN3通过结合转录因子FOSL2并抑制其核转位，下调胶原VI（Col VI）等促纤维化因子的表达，从而抑制巨噬细胞M2极化和成纤维细胞活化。

研究主要采用以下技术方法：1）构建BLM诱导的小鼠肺纤维化模型和IL-4/13诱导的RAW264.7巨噬细胞M2极化模型；2）通过腺病毒感染实现SESN3的过表达和敲低；3）结合转录组测序（mRNA-seq）和免疫共沉淀-质谱（Co-IP-MS）筛选下游靶点；4）使用免疫荧光、Western blot和流式细胞术验证分子机制。

SESN3在BLM诱导的肺纤维化小鼠模型中上调
通过HE和Masson染色证实BLM小鼠肺泡萎缩和间质增厚等纤维化特征，同时免疫荧光显示SESN3在F4/80⁺巨噬细胞中表达显著升高（图2）。

SESN3调控巨噬细胞M2极化
IL-4/13处理后的RAW264.7细胞中，SESN3敲低使CD206⁺细胞比例增加19%，而过表达则逆转这一现象（图3D）。Transwell共培养实验进一步证明，SESN3通过抑制巨噬细胞释放TGF-β1等因子，降低成纤维细胞活化标志物α-SMA和Collagen I的表达（图4）。

SESN3过表达缓解小鼠肺纤维化
腺病毒介导的SESN3过表达显著降低BLM小鼠肺组织中羟脯氨酸含量和胶原沉积，病理评分显示纤维化程度减轻（图5E-F）。

FOSL2是SESN3的关键下游靶点
mRNA-seq和Co-IP-MS分析筛选出37个候选因子，其中FOSL2因与SESN3结合且调控Col6a3表达被锁定（图7F）。机制上，SESN3通过结合FOSL2抑制其核转位，从而下调Col6a1/2/3转录（图8C-H）。

这项研究首次阐明SESN3-FOSL2轴在IPF中的调控作用，为临床干预巨噬细胞极化提供了新靶点。未来需进一步验证该通路在人类IPF组织中的保守性，并探索基于SESN3的靶向治疗策略。