脑源性miR-137通过GH/IGF-1信号轴调控生长发育的机制研究

本研究揭示了脑特异性miR-137通过调控生长激素/胰岛素样生长因子-1（GH/IGF-1）信号轴在生长发育中的关键作用。研究人员通过构建Mir137基因敲除小鼠模型，发现miR-137缺失导致严重的生长迟缓、骨质疏松和脂肪萎缩，并证实其通过非自主性机制影响肝脏IGF-1合成，为生长激素抵抗性疾病提供了新的分子机制和治疗靶点。

　　

在神经发育和内分泌调控领域，生长激素（GH）和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）信号通路的失调与多种生长发育障碍密切相关。然而，脑特异性微小RNA（miRNA）如何参与这一过程的分子机制尚不明确。台湾大学的研究团队在《BMC Biology》发表的研究，首次阐明了脑富集miR-137通过GH/IGF-1轴调控全身生长发育的关键作用。

研究采用基因敲除小鼠模型、转录组分析和分子生物学技术。通过构建全身性和组织特异性Mir137敲除小鼠，结合micro-CT骨密度检测、ELISA激素测定和原代肝细胞培养等实验，系统评估了miR-137缺失对GH/IGF-1信号通路的影响。

结果部分：
miR-137缺陷小鼠表现出严重生长迟缓和出生后致死
基因剂量依赖性实验显示，Mir137^-/-小鼠体重仅为野生型的30%，伴随多器官发育不良。值得注意的是，这种生长缺陷并非宫内发育受限所致，而是出生后发生的全身性生长障碍。

miR-137缺陷导致骨形成异常和脂肪组织萎缩
显微CT显示Mir137^-/-小鼠骨小梁体积减少40%，骨矿密度下降35%。同时，白色脂肪组织出现显著萎缩，但棕色化标志物未见明显改变，提示脂肪代谢紊乱独立于组织转分化。

肝脏IGF-1生成受损但非自主性机制
尽管血清GH水平正常，Mir137^-/-小鼠肝脏IGF-1 mRNA和蛋白表达降低50%以上。引人注目的是，体外肝细胞实验证实GH刺激的STAT5磷酸化正常，而体内实验却显示信号传导障碍，表明存在脑-肝轴的远程调控。

神经系统特异性缺失重现表型
Nestin-Cre介导的神经特异性敲除小鼠表现出与全身敲除相似的生长缺陷，而Albumin-Cre介导的肝脏特异性敲除则无此现象，确证了miR-137的脑特异性功能。

转录组揭示系统性调控网络
脑组织测序发现Notch信号通路和SOX2转录调控网络异常，而肝脏则呈现代谢通路紊乱。IGF-1被确定为连接细胞增殖与全身生长的核心节点，其下调导致下游EGFR等生长相关分子表达异常。

这项研究不仅揭示了miR-137在GH/IGF-1信号轴中的核心地位，还为生长激素抵抗相关疾病的诊断提供了潜在生物标志物。临床转化方面，鉴于miR-137在人和小鼠间的序列高度保守，其调控机制可能具有跨物种适用性，为开发基于miRNA的生长发育障碍干预策略奠定了理论基础。研究提出的"脑源性miR-137-肝脏IGF-1"调控轴，为理解神经-内分泌交叉对话提供了全新视角。