颈动脉内膜中层厚度与心血管风险因子的因果关联及潜在治疗靶点RABEPK的发现

本研究通过UK Biobank大样本队列（n=50,704）结合孟德尔随机化（MR）分析，揭示了LDL-胆固醇、BMI和收缩压（SBP）与颈动脉内膜中层厚度（IMT）的因果关联，并首次鉴定出RABEPK等5个蛋白质的潜在治疗价值。研究创新性整合多组学数据，为动脉粥样硬化的早期干预提供了新靶点，发表于《npj Cardiovascular Health》。

　　

动脉粥样硬化是心血管疾病的主要病理基础，而颈动脉内膜中层厚度（IMT）作为早期血管病变的无创标志物，其与心血管风险因子的因果关系及分子机制尚不明确。尽管传统观察性研究已发现血脂、血压等与IMT的关联，但混杂因素干扰难以排除。更关键的是，目前缺乏针对IMT进展的有效干预靶点。为此，Uppsala大学的研究团队利用英国生物银行（UK Biobank）的超大规模队列，结合孟德尔随机化（MR）和蛋白质组学技术，系统解析了IMT的因果风险网络和潜在治疗靶点，成果发表于《npj Cardiovascular Health》。

研究采用三大关键技术：1）UK Biobank中50,704例参与者的颈动脉超声IMT测量数据；2）6,328例个体的2,923种血浆蛋白质Olink检测；3）两样本MR分析（含1,676个cis-pQTL遗传工具）和共定位分析验证因果性。

主要结果

1. 传统风险因子与IMT的因果验证
   通过观察性分析和多基因风险评分（PRS）证实LDL-胆固醇、BMI、糖尿病和SBP与IMT正相关，HDL-胆固醇负相关。但MR仅支持LDL（β=0.07）、BMI（β=0.05）和SBP（β=0.04）的因果效应（p<0.001），而HDL和糖尿病未达显著性，提示传统风险因子的作用存在差异。

   

2. 蛋白质-IMT关联的发现与验证
   在2,923种蛋白质中，63种与IMT显著相关（FDR<0.05），其中17种在POEM队列中复现，包括纤维连接蛋白1（FN1）和神经介素U（GAL）。通路富集显示这些蛋白涉及胰岛素样生长因子转运和脂肪细胞分化等过程。

3. MR鉴定的因果蛋白靶点
   MR分析发现5种蛋白质与IMT存在因果关联（FDR<0.05）：BCAM、NTproBNP/NPPB、RABEPK、ACAN和FN1。其中RABEPK（Rab9效应蛋白）在观察性和MR分析中方向一致（β_MR=0.018），且46%效应通过SBP介导，共定位分析进一步支持其因果性（PP.H4>58%）。

   

讨论与意义
研究首次通过MR证实RABEPK是IMT的潜在治疗靶点。该蛋白参与高尔基体逆向运输和线粒体自噬，可能通过血压调控途径影响血管重塑。尽管NTproBNP（NPPB）与IMT的MR关联显著，但其在动脉组织低表达提示为继发性改变。此外，ACAN和FN1作为细胞外基质蛋白，可能通过血管平滑肌表型转化参与动脉硬化。

局限性在于IMT与斑块形成的病理差异未充分探讨，且蛋白质检测时间与超声检查存在间隔。未来需通过功能实验验证RABEPK的机制，并开发其调节剂。本研究为动脉粥样硬化的早期干预提供了遗传学证据和新型靶点，推动了个体化心血管预防策略的发展。