中国年轻HER2阳性乳腺癌患者TP53基因检测的临床意义：基于1492例BRCA1/2阴性队列的多中心研究

为解决中国年轻乳腺癌患者TP53致病性变异（PVs）的流行病学数据缺失问题，福建医科大学附属协和医院团队开展了一项针对1492例BRCA1/2阴性早发性乳腺癌患者的大规模研究。通过新一代测序（NGS）技术，首次报道了TP53 PVs在中国人群中的检出率为0.47%，并发现HER2阳性且年龄≤35岁的患者突变风险显著增高（OR=13.57）。该研究为优化遗传检测策略提供了重要循证依据，成果发表于《npj Genomic Medicine》。

　　

乳腺癌是中国女性发病率最高的恶性肿瘤，而早发性乳腺癌（诊断年龄≤40岁）占全部病例的16%以上，显著高于西方国家的4-6%。年轻患者往往携带更高的遗传易感基因突变风险，但除BRCA1/2外，其他基因如TP53的研究在中国人群中长期缺乏数据。TP53作为Li-Fraumeni综合征（LFS）的核心基因，其致病性变异会导致多器官癌症风险激增，但既往研究多基于欧美人群，且检测策略存在争议——是全面筛查还是精准分层？这一问题在医疗资源有限的发展中国家尤为关键。

福建医科大学附属协和医院团队为此开展了迄今最大规模的中国年轻乳腺癌TP53突变谱研究。通过对1492例BRCA1/2阴性患者进行血液NGS检测，发现TP53 PVs总体检出率为0.47%，其中71.4%的突变携带者为HER2阳性亚型。令人瞩目的是，在≤35岁的HER2阳性患者中，突变率跃升至2.3%，经多因素调整后风险较其他患者高出13.57倍。这一发现颠覆了传统认知：虽然年轻和家族史仍是重要因素，但HER2阳性才是TP53突变最强烈的预测指标。

研究采用的关键技术包括：1）基于外周血样本的全外显子NGS测序；2）通过ClinVar和ACMG标准进行变异分类；3）针对1492例未筛选家族史的早发性乳腺癌队列开展回顾性分析。

研究结果亮点

1. 突变谱特征：检出7种TP53错义突变，包括3个首次报道的种系突变（p.R248P、p.I251F、p.G266R）。p.R337C等已知LFS相关突变也被发现，但未出现巴西人群中常见的p.R337H founder突变。

2. 临床关联性：

   • 突变携带者诊断中位年龄显著提前（30岁 vs 36岁，p=0.003）
   • HER2阳性率高达71.4%（vs 非携带者27.6%，p=0.020）
   • 42.9%为HER2+/HR-亚型，且无一例三阴性乳腺癌（p=0.044）

3. 风险分层：≤35岁HER2阳性患者突变率2.3%，显著高于其他亚组（OR=13.57，p=0.002），这一人群仅占全队列14.6%，却贡献了71.4%的TP53突变检出。

讨论与启示
该研究首次绘制了中国年轻乳腺癌TP53突变图谱，提出"HER2阳性+年龄≤35岁"应作为遗传检测优先标准。这一策略可使检测阳性率提升6倍，对资源有限地区尤为重要。临床实践中，识别TP53突变患者能避免放疗诱发二次癌症风险，并启动LFS家族监测。值得注意的是，40%的突变发生在31-35岁患者，提示单纯关注≤30岁人群会漏诊近半数携带者。

研究局限性包括样本量仍不足罕见突变分析，且缺乏长期随访数据。未来需扩大队列验证突变谱的种族特异性，并探索TP53与HER2通路的交互机制。论文为《npj Genomic Medicine》提供了亚洲人群的重要循证补充，其分层检测模式对全球乳腺癌精准防控具有借鉴价值。