帕金森病通过破坏PV阳性中间神经元振荡-网络-突触活动导致皮质功能障碍

本研究针对帕金森病(PD)皮质功能障碍机制，通过6-羟基多巴胺(6-OHDA)小鼠模型，整合电生理记录、宽场钙成像和组织学分析，揭示了多巴胺能神经元缺失导致PV阳性中间神经元(PV-INs)网络异常、皮质振荡失衡及突触重塑的级联反应。研究发现运动时>100Hz的病理超活跃和PV-INs连接性破坏，提出皮质可塑性调控作为PD治疗新靶点，为理解PD网络障碍提供了新视角。

　　

帕金森病(PD)作为全球第二大神经退行性疾病，其典型运动症状源于黑质多巴胺能神经元退化。尽管传统研究聚焦于基底神经节环路，近年证据表明皮质网络异常在PD病理中起关键作用。其中，表达小清蛋白的抑制性中间神经元(PV-INs)作为皮质γ振荡的"节拍器"，其功能紊乱可能导致PD患者运动协调障碍。然而，多巴胺耗竭如何影响PV-INs介导的皮质网络动态，仍是未解之谜。

意大利理工学院等机构的研究团队在《npj Parkinson's Disease》发表研究，通过6-羟基多巴胺(6-OHDA)诱导的PD小鼠模型，结合慢性植入电极记录、宽场钙成像和多尺度组织学分析，系统揭示了多巴胺能退化引发的皮质功能重塑机制。研究采用电生理记录监测静息和运动状态下的皮质-纹状体振荡同步性，通过PV特异性GCaMP7f标记实现PV-INs功能连接可视化，并运用三维形态重建和突触标记定量分析结构重塑。

Disrupted cortical and striatal circuit in the 6-OHDA mice
电生理分析显示，6-OHDA小鼠纹状体δ波段(2.5-5.5Hz)功率随时间显著增强，且皮质-纹状体δ相干性进行性升高。运动任务中，病变小鼠纹状体频谱调制完全缺失，而运动皮层在ε波段(>100Hz)呈现异常增强，这种异常活动与运动缺陷程度和TH⁺神经元损失呈负相关。

Voluntary movement induced increased epsilon spectral modulation
运动期间，对照组小鼠纹状体和皮质的频谱调制逐渐减弱，而6-OHDA小鼠皮质ε功率却反常增加。这种异常高频活动伴随力量曲线面积(AUC)增大，提示运动控制精度下降。

Altered network of PV-INs rs-FC in 6-OHDA mice
宽场成像揭示PV-INs功能连接(FC)的双向改变：体感区过度连接，而桶状皮层和同侧运动皮层显著低连接。这种网络重组具有时间依赖性，28天时形成稳定异常网络模式，且跨半球连接受损更为显著。

Synaptic puncta output compensates for PV-INs deficiency
尽管双侧皮层II/III层PV-INs密度对称性降低，但同侧半球PV突触前终末对非PV神经元的抑制性输入选择性上调。树突复杂性分析显示病变半球PV-INs出现萎缩性重塑，提示长程连接代偿机制。

Excitatory/inhibitory imbalance and microglial response
兴奋性突触标记VGLUT1/2在病变半球胞周表达显著增加，而抑制性标记VGAT保持稳定。CD68⁺小胶质细胞吞噬活性增强，且VGLUT1吞噬增加，表明神经炎症参与突触重塑。

该研究首次阐明PD病理中PV-INs介导的皮质网络失调级联反应：多巴胺缺失引发纹状体δ振荡异常→皮质ε节律紊乱→PV-INs连接性破坏→兴奋/抑制(E/I)平衡失调→小胶质细胞激活。这些发现将PD重新定义为涉及多尺度网络障碍的疾病，为基于皮质可塑性的干预策略（如神经调控联合抗炎治疗）提供了理论依据。特别是PV-INs功能连接作为疾病进展生物标志物的潜力，为PD早期诊断和疗效评估开辟了新途径。