综述：意大利现有新型疗法对降脂治疗中他汀类药物以外的心血管风险管理

这篇综述系统梳理了他汀类药物（statins）之外的新型降脂策略，重点探讨了ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）抑制剂贝派地酸（bempedoic acid）和前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂的机制与临床价值。文章强调这些靶向低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的新疗法可有效弥补他汀不耐受患者的治疗缺口，并通过抑制胆固醇合成（如ACLY途径）或增强LDL受体循环（如PCSK9单抗/siRNA）实现协同降脂，为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的个体化治疗提供新选择。

　　

背景

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）仍是全球主要死亡原因，其病理核心是动脉壁斑块积累导致的冠心病和脑卒中。大量证据证实低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平与ASCVD风险呈剂量依赖性正相关。他汀类药物通过抑制HMG-CoA还原酶降低LDL-C，被国际指南列为一线治疗。但临床面临两大困境：约10%-35%患者出现他汀不耐受（如肌痛、肝酶升高），且即使优化他汀治疗仍存在显著残余风险。这驱动了靶向胆固醇合成、LDL受体循环等新通路的药物研发。

PCSK9：从机制到临床突破

肝脏通过LDL受体介导的胞吞作用清除循环LDL颗粒，而PCSK9是该过程的关键负调节因子。当PCSK9结合LDL-LDL受体复合物时，会阻碍受体循环并促进其溶酶体降解。遗传学研究揭示：PCSK9功能获得性突变导致家族性高胆固醇血症，而功能缺失突变则与低LDL-C和心血管保护相关。

基于此开发的PCSK9单抗（如evolocumab/alirocumab）在FOURIER和ODYSSEY OUTCOMES等里程碑试验中表现卓越：联合他汀可使LDL-C降低60%-75%，并减少20%主要心血管事件。影像学研究（如GLAGOV和PACMAN-AMI）进一步证实，PCSK9抑制剂能促进冠脉斑块退缩——IVUS显示斑块体积减少2%，OCT观察到纤维帽增厚63μm。

对于他汀不耐受患者，GAUSS和ODYSSEY ALTERNATIVE试验证明PCSK9抑制剂较依折麦布多降低30% LDL-C且肌痛发生率更低。新型siRNA药物inclisiran通过降解PCSK9 mRNA实现半年一次给药，目前ORION-4试验正在评估其长期心血管获益。

贝派地酸：双重机制破局他汀困境

作为ACLY抑制剂，贝派地酸在肝脏特异性转化为活性形式，通过阻断 citrate→acetyl-CoA 的转化减少胆固醇合成，同时上调LDL受体表达。其独特之处在于不激活骨骼肌ACSVL1酶，因此无他汀类肌毒性。CLEAR系列试验显示：

• 在他汀治疗基础上加用贝派地酸可额外降低17%-18% LDL-C
• 对不耐受患者单药治疗可实现22%-29%降幅
• 固定复方制剂（贝派地酸+依折麦布）降幅达60.5%

关键性CLEAR Outcomes试验证实，贝派地酸使主要心血管事件风险降低13%，心肌梗死风险下降23%。其还能降低高敏C反应蛋白（hsCRP），提示抗炎作用可能协同改善预后。

其他前沿进展

• ANGPTL3抑制剂evinacumab：针对纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）的突破性疗法，不依赖LDL受体途径
• 脂蛋白(a)[Lp(a)]靶向药：反义寡核苷酸pelacarsen和siRNA药物olpasiran可使Lp(a)持续降低80%以上
• 载脂蛋白A1增强策略：通过促进高密度脂蛋白（HDL）功能调节逆向胆固醇转运

结论

当代降脂治疗已形成以他汀为基石、非他汀药物为补充的立体化格局。贝派地酸和PCSK9抑制剂分别从胆固醇合成抑制和LDL受体回收增强两个维度突破治疗瓶颈，尤其为不耐受患者提供安全替代。未来需进一步探索靶向Lp(a)、炎症通路等残余风险因素的联合策略，并通过成本效益优化提升治疗可及性。